雌激素在子宫内膜异位症发病机制中的研究新进展

卢向平，汤小晗，卢美松

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)，指子宫腔外存在子宫内膜样组织，它是一种与不孕症相关的常见疾病，患病后许多女性会出现慢性疼痛[1]。其潜在的病理生理机制包括增殖、凋亡、自噬、迁移、侵袭、纤维化、血管生成、氧化应激、炎症和免疫逃逸等[2]，该病的确切发病机制尚不清楚，但是，EMs是一种雌激素依赖的疾病，已知其特征是异位子宫内膜的雌激素依赖性生长以及局部雌激素分泌增加[3]。

1 异位病灶局部高雌激素水平的机制

在EMs组织中，芳香化酶、17β-羟基-甾体脱氢酶1(HSD17β1)、类固醇硫酸盐酶(STS)是合成雌激素的相关酶，这些酶高表达或活性增高是导致异位症病灶局部雌激素水平升高的重要原因[3]。雌激素促进生理活动需要与雌激素受体(estrogen receptor，ER)亚型(ERα和ERβ)结合，所以推测EMs局部病灶的ER表达上调，也会影响雌激素效应。Bulun S[4]提出了将炎症和雌激素产生联系起来的正反馈模型，即促炎细胞因子激活环氧合酶2 (cyclooxygenase-2,COX-2)后进而刺激一些参与雌激素产生的关键基因，导致雌激素的产生增加。雌激素的增加诱导ERβ，进一步诱导COX-2。这说明病灶局部炎症反应环境与异位病灶局部高雌激素水平有关。另外，越来越多的证据表明，EMs病变本质上是重复组织损伤和修复。雌激素已被充分证明可以参与伤口愈合过程[5-6]。血小板是损伤的第一反应者，最近一项研究发现血小板通过异位内膜基质细胞中的NF-κB和TGF-β1信号通路诱导雌激素产生增加[7]。

2 雌激素参与EMs病理生理过程的机制

异位病灶局部高雌激素及ER的变化，使异位内膜细胞在增殖、凋亡、炎性反应、迁移侵袭、血管生成和免疫功能等诸多方面异常，有利于EMs的发生发展。

2.1 雌激素在异位内膜细胞增殖和凋亡中的具体作用

与正常子宫内膜组织相比，异位内膜间质和上皮细胞的凋亡明显减少，这可能与局部雌激素生物合成的病理水平有关[8]。有报道表明，雌激素通过增加ERβ的活性，削弱肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)介导的细胞凋亡来促进细胞存活[9]。此外，ERβ通过增加ras样雌激素调节的生长抑制因子(ras-like estrogen-regulated growth inhibitor,RERG)的mRNA和蛋白水平来诱导EMs细胞的增殖和存活，同时显著刺激具有抗凋亡作用的糖皮质激素调节激酶的表达[9]。雌激素通过调节c-myc基因的表达影响子宫内膜细胞增殖[10]。

2.2 雌激素在异位内膜细胞炎症反应中的作用机制

炎症是EMs的中心过程，它会导致疼痛、邻近组织的重塑、纤维化、粘连形成和不孕[8]，已证实EMs的激素改变与本病的炎症失衡有关，特别是类固醇激素(主要是雌激素)促进促炎因子的表达和释放。雌激素可以通过雌激素受体2(estrogen receptor 2,ESR2)作用，诱导COX-2/PG雌激素反馈环路，雌激素还诱导ESR2与RERG启动子结合，诱导其表达[11]。

2.3 雌激素在异位组织血管生成中的作用机制

异位病灶种植成功后，其进一步生长需要依赖血管新生，这一过程需雌激素的参与。大量的研究证实雌激素可通过上调促血管因子加速EMs的进程。近年来研究发现雌激素通过激活Smad1蛋白促进血管新生进而促进EMs发展[12]。另外，雌激素可以上调β-catenin的表达，β-catenin稳定可激活Wnt/ β-catenin信号通路，对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因表达有直接的转录作用[13]。内源性硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)由胱硫氨酸-β合成酶(cystathionine β synthase,CBS)和胱硫氨酸-γ裂解酶(cystathionineγ-lyase,CSE)产生，是一种有效的促血管生成因子，最近研究发现雌激素刺激特定受体依赖的间质CBS-H2S的产生，促进女性子宫内膜异位组织血管生成[14]。

2.4 雌激素在异位内膜细胞免疫逃逸中的作用机制

有证据表明异位内膜组织中免疫细胞对雌激素有反应。最近一项研究发现雌激素刺激的人子宫内膜基质细胞(human endometrial stromal cells,HESCs)中CD200表达上调。随着CD200水平的升高，体外巨噬细胞吞噬能力逐渐下降。故雌激素诱导CD200可损害巨噬细胞吞噬作用，可能参与EMs异位病变的免疫逃逸[15]。程序性死亡-1 (programmed death 1,PD-1)/PD-L1通路在免疫应答和外周耐受中发挥重要作用。Wu L等[16]发现在异位内膜组织中雌激素促进PD-1及其配体的表达上调，从而导致免疫功能障碍。故在EMs的发生发展过程中雌激素参与了免疫系统失调。

2.5 雌激素与细胞侵袭、迁移

EMs被认为是一种良性疾病，但它具有恶性特征，如迁移和侵袭。上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮细胞来源的恶行肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程，EMT已被公认为EMs的核心机制。雌激素通过Wnt/β-catenin信号通路的激活来抑制E-cadherin表达,促进EMT生成[17]。MALAT1被广泛认为是EMT启动子，而miR200家族成员(miR200s)被认为是EMT抑制剂，最近研究发现雌激素通过调节MALAT1/miR200c促进EMT[18]。

MMPs是降解细胞外基质蛋白的酶，MMPs蛋白家族在促进肿瘤细胞侵袭和迁移的过程中发挥重要作用。Kim JS等[19]证实雌激素在HESCs中下调BTG1导致MMP2和MMP9表达水平升高，显著增加HESCs迁移潜力。最近一项研究结果表明在异位内膜细胞中雌激素通过与其受体结合而诱导hsa_circ_0001649表达的减少，从而导致雌激素- MMP9表达的增加[20]。此外，一项体外实验研究表明雌激素/H19/miR-216a-5p/ACTA2通路的改变调节了异位内膜基质细胞(euESC)的侵袭和迁移，雌激素通过H19促进euESC的侵袭和迁移[21]。

雌激素通过调节细胞骨架参与细胞的侵袭和增殖。细胞骨架调节因子[LIM激酶1(LIMK1)和cofilin1]的异常高表达与EMs患者的子宫内膜间质细胞的侵袭性和增殖程度高于正常子宫内膜细胞密切相关。Liu J等[22]研究发现雌激素通过LIMK1/cofilin1途径参与调控EMs患者细胞的侵袭和增殖，表明雌激素影响EMs迁移和侵袭。以上研究说明雌激素在子宫内膜迁移、黏附、侵袭种植过程中发挥着重要调节作用。

3 异位病灶局部雌激素相关靶向治疗药物

3.1 病灶局部雌激素抑制剂

雌激素在EMs发生和发展过程中至关重要，目前的抗雌激素疗法由于对月经、怀孕、骨骼健康和不能防止复发等不良反应，只能在短时间内使用，停药后疾病会继续发展。因此开发新型病灶局部雌激素抑制剂很重要。

一方面抑制EMs进展中雌激素生成途径。抑制芳香化酶能有效地消除雌激素的产生[23]。Pluchino N等[24]利用一个新的鸡胚胎尿囊膜模型，结合异种移植的人EMs囊肿，发现阿纳曲唑(芳香化酶抑制剂)的局部治疗减少了病变的大小。另一方面通过调节ER表达水平来调节异位病灶雌激素活性。研究表明，白桦酸(betulinic acid,BA)通过修饰ERβ启动子抑制ERβ表达，而对ERα表达无影响。BA通过特异性抑制ERβ信号通路抑制EMs[25]。有研究表明在人EMs和小鼠模型中，hsc70相互作用蛋白(CHIP)通过泛素-蛋白酶体途径降解ERβ，体外培养EMs HESCs中，BAG2可破坏CHIP介导的ERβ降解，MDM2也通过泛素-蛋白酶体途径降解ERα，因此，BAG2和MDM2的干扰可能对EMs有治疗作用[26]。最近，Zhao S等[27]研究发现脂蛋白A4(lipoprotein A4,LXA4)下调了ERβ的表达、芳香化酶的表达以及17β-HSD1酶的活性，抑制局部雌激素合成来抑制小鼠模型中EMs的发展。

此外，抑制炎症反应也能抑制异位内膜细胞雌激素的产生。最近一项研究表明AKT和ERK1/2通路双重抑制了促炎细胞因子的产生，降低了异位内膜组织中雌激素的生物合成和信号转导，抑制体内EMs病变的生长[28]。因此，双重抑制AKT和ERK1/2通路可以作为EMs的长期非甾体治疗。Li J等[29]研究发现熊果酸(ursolic acid,UA)作为COX-2的天然抑制剂，通过抑制增殖、血管生成和促进凋亡，影响人异位内膜基质细胞的生存。

3.2 雌激素依赖信号通路阻断剂

雌激素依赖信号通路参与许多病理生理过程，故阻断相应病理生理过程也是一种治疗途径。最近一项研究发现生长异常抑制特异性5 (dysregulated growth arrest-specific 5,GAS5)在EMs患者的原代内皮细胞中水平较低，GAS5通过调节miR-181c-TIMP3轴发挥血管生成抑制剂的作用[30]。也有研究表明白藜芦醇可能通过降低VEGF的表达来改善EMs的进展[31]。雌激素依赖信号通路阻断剂有待进一步研究，可能成为EMs潜在治疗靶点。

3.3 其他

如上文所述，血小板在异位内膜间质细胞中诱导雌激素分泌增加，因此抗血小板治疗可能是一个有前景的途径。这表明非激素治疗EMs在理论上是可行的[7]。最近，Poirier D等[32]开发了首个靶向共价(不可逆)非雌激素性17β-HSD1抑制剂，一个名为PBRM的分子，并表明其可能是治疗乳腺癌的新方法。EMs和乳腺癌一样是雌激素依赖性疾病，故大胆推测该药物有望成为EMs 新型靶向治疗药物。

4 结语与展望

综上所述，EMs是一种复杂的妇科疾病，其特征是雌激素依赖，雌激素在EMs发病机制中扮演着很重要的角色，降低异位病灶局部雌激素水平是一种长期有效的治疗方法。雌激素也参与EMs发生发展许多病理生理过程。因此，雌激素依赖信号通路阻断剂有待进一步研究。