光学相干断层扫描检测黄斑区神经节细胞复合体变化的研究进展

雷雅迪 刘鹤南 陈晓隆

作者单位：中国医科大学附属盛京医院眼科，沈阳 110004

光学相干断层扫描（OCT）是一种低相干干涉技术，在迈克尔逊干涉原理基础上进行三维断层扫描成像[1]，可诊断、观察疾病进展，评估治疗方法等。发展至今，频域OCT可清晰地显示黄斑部的视网膜结构，定量分析相关数据，可以对黄斑区神经节细胞复合体（Macularganglion cell complex，mGCC）进行扫描分析。以往mGCC在青光眼研究中的应用最为广泛，至今多个研究发现mGCC在其他与视网膜神经节细胞（Retinal ganglion cell，RGC）损伤相关疾病的发生发展过程中产生变化[2]。现将各眼科疾病中OCT检测到的mGCC变化的研究进展做一简要综述。

1 mGCC及其检测指标

mGCC由黄斑区视神经纤维层（Retinal nerve fiber layer，RNFL）、神经节细胞层（Ganglion cell layer，GCL）、内丛状层（Inner plexiform layer，IPL）组成，分别对应RGC的轴突、细胞体、树突。Tan等[3]最先发现内三层视网膜，即RNFL、GCL和IPL受青光眼影响最为明显，于是提出把内三层合并为一个整体，即mGCC。OCT中GCC扫描模式能够对mGCC 进行自动分析，得到整体、平均上半部及平均下半部厚度，其厚度测量有较好的可重复性[4]。整体丢失体积（Global loss volume，GLV）和局部丢失体积（Focal loss volume，FLV）是GCC扫描模式的2个参数。GLV反映整体损伤，是基于部分偏差（Fractionaldeviation，FD）图量化整个GCC图上GCC损失的平均量。该值是FD图中值小于0的每个像素的偏差值之和除以总面积得出的GCC厚度百分比损失[5]。FLV反映局部损伤，是基于FD图和模式偏差（Pattern deviation，PD）图得到的在整个GCC图中GCC局部损失的平均量，PD图是通过在正常人体数据库中先计算个体模式图而得到的。FLV可判断早期青光眼的损伤，量化GCC严重损失量[6]。

2 mGCC在各眼科疾病中的应用

2.1 青光眼

青光眼是一种视神经病变，其特征为RGC进行性、不可逆性丢失，视盘损害以及RNFL损伤，从而导致视功能和形态学改变[7]。标准化自动视野检查（Standard automatic perimetry，SAP）是现阶段诊断、监测青光眼的临床金标准[8]。但疾病早期，有研究证实在SAP可检测到变化之前，视盘及RNFL就出现结构性改变。因此，更好地评估视神经损伤及其进展需要结构及功能的联合观察[9]。随着OCT技术的发展，频域OCT已经可以对视网膜RNFL及GCC进行较为精确的结构扫描和定量分析，目前已有学者认为OCT可取代SAP成为青光眼诊断和随访的新标准[10]。视盘周围RNFL的量化是最常用的OCT参数，它被认为是评估青光眼RGC丢失的有效参数[11]。但是，该参数仅分析RGC的轴突部分，未考虑胞体和树突，mGCC则包括三者在内，理论上优于RNFL。Cennamo等[12]在131例青光眼患者中肯定了GCC对于早期青光眼的检测能力，其曲线下面积（Areaunder the curve，AUC）明显高于相应GCL/IPL或RNFL的AUC。国际青光眼学会联合会（AIGS）表明，GCC的局部丢失是视野进展的最强单一预测因子（危险比：3.1），其次是RNFL。GCC丢失与年龄和中央角膜厚度相结合，构成了一个“青光眼综合进展指数”，增加了疾病进展的预测值[13]。Zhang等[9]还发现FLV是青光眼最重要的预测因子（AUC=0.753）。而Distante等[5]研究表明，在临床实践中，GCC和RNFL都可以用来检测早期青光眼的结构改变。FLV和GLV与RGC计数有很好的相关性，尤其是GLV与视盘周围、黄斑RGC计数的相关性优于FLV，可用于临床实践。有研究表明RNFL和GCC厚度对于中、重度青光眼的诊断能力水平相当。平均GCC厚度和下半部分GCC厚度是体现青光眼晚期表现的最优参数[13]。近视已经被证明是青光眼的一个危险因素[14]。高度近视青光眼患者mGCC厚度的变化对疾病的评估作用等同于甚至优于RNFL厚度[15-16]。但是商用OCT设备的标准数据库仅限于18岁及以上成人，因此限制了其在儿童中的应用[17]。如何监测儿童青光眼、评估儿童青光眼病情可能是未来的一个挑战，建立未成年人正常标准数据库很有必要[18-19]。

2.2 视神经炎

视神经炎（Optic neuritis，ON）泛指视神经的炎性脱髓鞘病变，导致视力下降、伴或不伴眼眶痛等症状[20]。其与中枢神经系统脱髓鞘疾病，如多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）密切相关。大约50%的ON住院患者会出现MS，又称典型视神经炎，自愈性良好[21]。视神经轴突脱髓鞘可导致原发性轴突变薄和（或）视神经退行性改变，随后发生RGC变性。严钰洁等[22]观察11例ON患者GCC、视盘周围RNFL厚度变化，发现在发病3周内患眼GCC及RNFL厚度可正常或者轻度增厚，3周后GCC开始变薄，RNFL反而增厚，并定义为进展分离期，疾病后期二者均出现萎缩。严钰洁等[22]认为中期出现分离现象是由于RGC轴突受阻，胞体失去神经营养因子而首先凋亡，RGC相应无功能轴突外围的细胞及血管鞘随后凋亡。国外有学者同样发现在ON急性期中，神经节细胞-内丛状层（Ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL）厚度在发病5周内就会减小，而RNFL由于早期视盘水肿而增厚，在发病3个月后才能检测到减少[21]。此外，GCIPL在急性期1～2个月后的变薄程度可预测6个月后的视觉功能。Erlich-Malona等[23]肯定了GCC对于ON患者的辅助诊断作用，认为平均上半部和平均下半部GCC厚度可用于非动脉炎性前部缺血性视神经病变和ON的鉴别诊断。Spain等[24]将OCT与光学相干断层扫描血管造影（OCT angiography，OCTA）结合，测量MS患者RNFL、GCC厚度及视盘流量指数（Optic nerve head flow index，ONH-FI），认为结构的减少与视盘低灌注二者相结合，可提高ON诊断准确性。有学者对ON患者研究后，认为GCC是评估视网膜结构改变最有意义的指标，最能真实反映RGC的损失，但得出结论需要进行长期大量随访[25]。

2.3 非动脉炎性前部缺血性视神经病变

非动脉炎性前部缺血性视神经病变（Non-arteritic ischemic optic neuropathy，NAION）以急性视神经损伤为特征，后睫状动脉阻塞导致视盘周围低灌注，RGC凋亡及视神经萎缩[26-27]。既往研究多关于视盘结构及血流变化，但疾病早期视盘水肿，部分数据难以准确获得。已有学者认为GCC评价NAION视功能更有价值[28]。Goto等[29]对5例单侧NAION患者的研究中发现，GCC厚度在发病1个月时已明显减小，而RNFL厚度因视盘水肿而增厚，在6个月时才显著降低。这证明了GCC比RNFL能更早地反映RGC在发病后的丢失，其中FLV参数可更早地体现该情况，且GCC变薄区域与视野缺损有很好的相关性。Duman等[30]对28例单侧NAION患者的研究中发现，发病6 个月时，对侧眼平均GCC厚度、RNFL厚度明显低于正常对照组，并认为即使患者对侧眼无明显临床症状，但视网膜仍可能发生早期改变，尤其是GCC和鼻上象限RNFL。因此，对于NAION患者，为了减少视觉丧失的情况，对无症状的对侧眼进行密切随访，趁早干预尤为重要。还有学者发现慢性期患者GCC厚度与对应黄斑区浅层血管密度呈正相关，与GLV、FLV呈负相关。神经损伤可能导致相应区域代谢降低和血流灌注减少，具体机制仍需进一步研究[27]。

2.4 Leber遗传性视神经病变

Leber遗传性视神经病变（Leber's hereditary optic neuropathy，LHON）是线粒体DNA点突变，损害乳头黄斑束（Papillomacular bundle，PMB）中央的小口径纤维，导致RGC凋亡的一种母系遗传性视神经病[31]，以双眼无痛性中心视力下降为典型症状。既往研究发现疾病初期RNFL增厚，后随病情逐渐变薄，其中颞侧象限明显。无症状携带者则为下方及颞侧象限RNFL厚度增加。邹文军等[32]对32例LHON患者进行OCT测量，发现病变各期GCC均较正常组变薄，FLV、GLV增大。推测在疾病早期鼻侧GCC首先变薄，RGC开始凋亡，随着疾病发展，下方GCC变薄更明显，而后RGC弥漫性凋亡。OCT测量GCC厚度可用于LHON的诊断和随访。有学者发现不同位点突变患者GCC各象限厚度存在显著差异，说明鉴别不同位点突变LHON患者时GCC比RNFL更有意义[31]。国外也有学者肯定了GCC测量对LHON的诊断和随访有一定价值，其可以在眼底检查显示视神经萎缩之前，检测出最早的形态学改变[33-35]。

2.5 糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的眼科主要并发症，早期症状难以发现，主要是由高血糖及因它激活的代谢通路所引起的视网膜微血管疾病。有证据表明，在临床症状出现之前，已经存在明显神经视网膜损害，并与视力受损有关[36]。由于内层视网膜血供较少，缺血缺氧时较敏感。有学者认为患糖尿病时，视网膜毛细血管阻塞造成视盘低灌注，从而损害视神经纤维，RGC出现凋亡。同时缺血加速导致视网膜自由基、毒素产生，协同导致RGC凋亡[37]。Zhu等[38]发现在糖尿病患者出现明显DR症状之前即可观察到GCC的改变，且黄斑的上半部区域更容易受到糖尿病损害。在无DR的糖尿病患者中GCC的减少早于RNFL损失。Hegazy等[39]同样发现糖尿病患者GCC的减少早于视网膜血管病变，并且主要是局部改变，而非弥漫性变化。Srinivasan等[36]对187名糖尿病患者的研究里发现轻度NPDR患者GCC存在明显局部丢失，FLV存在显著差异，可以显示出从非糖尿病个体到无DR到轻度DR恶化的趋势。GCC对于DR的早期发现以及糖尿病患者随访有一定意义。

2.6 其他眼科疾病

压迫性视神经病变，如蝶鞍部占位病变，即垂体瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤等压迫前视路（视神经、视交叉、视束）导致缺血，从而使RGC凋亡。Yang等[40]在96名颅咽管瘤患者的研究中发现，相比RNFL，GCC是反映视神经损害更敏感的指标。施爱群等[41]发现蝶鞍区肿物对视交叉的损害导致中线划界的双鼻侧GCC变薄，其定位作用同视野相似。还有学者认为OCT观察RNFL、GCC等相关参数对于该类疾病患者术后随访、观察预后具有一定意义[42]。创伤性视神经病变（Traumatic optic neuropathy，TON）常见于头面部外伤，外力传导后导致急性轴突损害，视神经损伤，可出现严重的视力丧失。有病例在SS-OCT检查时RNFL、GCC均变薄，GCC的减少早于RNFL损伤，且RNFL、GCC减少时间过程相似，RGC损伤速度与轴突损伤速度相似[43]。临床医师在考虑TON视神经损伤严重性时应参考GCC、RNFL等指标[44]。另有学者发现隐匿性黄斑营养不良患者GCC厚度减少，RGC功能受损，GCC检查可辅助诊断该类疾病[45]。

3 小结

本综述概述了运用OCT检测GCC在各眼科疾病中的相应变化。在许多涉及到RGC损伤的眼科中，GCC厚度减少。OCT检测GCC、RNFL等指标均可一定程度上反映视神经损伤情况。在青光眼早期诊治中，GCC较RNFL更为敏感，且FLV、GLV对于疾病各期也有意义。GCC对于ON、LHON的诊断和随访有一定价值。单侧NAION患者对侧眼进行GCC等指标的随访尤为重要。DR早期监测GCC改变，对其后续发展有一定意义。GCC检测对压迫性视神经病变、TON、隐匿性黄斑营养不良等损害RGC的疾病都有一定意义。未来，建立未成年人数据库有助于儿童眼科疾病的监测。随着OCT技术的发展，可更快速、更清晰地将视网膜结构变化与血流灌注变化进行联合分析，多维地探测疾病在视神经、结构及微循环上的改变。对于疾病的早期诊断，各阶段变化，以及治疗效果预后都有一定意义，扩大临床应用，有利于患者受益。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明雷雅迪：收集查阅文献，参与选题，进行文章撰写。刘鹤南：文章内容指导及设计，文章内容审阅及修改。陈晓隆：进行文章内容修改