非动脉炎性前部缺血性视神经病变的神经保护及神经再生治疗策略

丑玉宇 综述 马瑾 钟勇 审校

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院眼科，北京 100730

非动脉炎性前部缺血性视神经病变(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是一类好发于50岁及以上人群，以急性、无痛性视力下降和视野缺损为特征，常伴视盘水肿的缺血性视神经病变，其病情进展快，预后差，部分可导致永久性的视力和/或视野损害。研究指出NAION与小视杯小视盘、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、夜间低血压、睡眠呼吸暂停综合征、眼内手术等危险因素相关。除患眼外，对侧健眼同样处于高危状态，所以双眼相继发病的情况屡见不鲜。研究报道5年内对侧眼发病率为15%～21%。此外，人口老龄化不断加剧，心血管系统疾病呈高发态势，NAION发病率将可能进一步升高。许多研究还指出小于50岁的人群中NAION较常见，并且在相对年轻患者对侧眼相继发病的可能性更大。NAION的诊治方案及预防策略一直是全球眼科研究者们关注的焦点，但由于NAION属于多因素疾病、发病机制尚不明确等，迄今为止临床尚无统一有效的治疗方法。

近来，神经保护及神经再生作为新的治疗策略备受关注，前者目的在于预防视神经进一步损伤并维持神经生理功能，而后者旨在建立新的神经回路。神经保护及神经再生策略包括抑制炎症反应和细胞凋亡通路、促进轴突生长以及利用干细胞移植综合改善等。本文围绕近年来神经保护及再生策略在NAION中的应用进行综述。

1 抑制炎症反应相关药物

1.1 糖皮质激素

多项研究探索糖皮质激素是否能减轻因缺血继发的炎症反应，减少视盘水肿、炎性因子、自由基等引起的损伤，从而实现神经保护作用，但结论并不一致。Hayreh等对613例696眼发病2周内NAION患者进行观察，其中312例364眼口服强的松治疗(80 mg维持2周，70 mg用5 d，60 mg用5 d，此后每5 d减量5 mg)，301例332眼未接受治疗，结果显示糖皮质激素治疗组视力和视野改善明显优于未治疗组。Saxena等进行了一项双盲随机对照研究，将38例NAION患者分为口服糖皮质激素组19例(方法同文献[14])及口服安慰剂组19例，结果显示与安慰剂组比较，治疗组视力无明显提高，视盘水肿明显消退，视觉诱发反应参数改善，但此类改变临床意义有限。此外，Pakravan等通过单盲随机对照研究，将90例90眼急性期NAION患者分为治疗组[静脉注射甲基强的松龙，500 mg/次，每天2次，连续3 d，此后口服强的松龙1 mg/(kg·d)，连续2周]、安慰剂对照组和常压吸氧组，最终3个组的视觉功能、眼底结构差异无统计学意义。而Radoi等研究发现，采用单次玻璃体腔注射4 mg/0.1 ml曲安奈德的NAION患眼最佳矫正视力和视野较未注射组都有明显改善，但其为回顾性研究，证据水平偏低。糖皮质激素在NAION中的应用一直备受争议，较为主流的观点认为对于病程小于2周的NAION患者，全身应用糖皮质激素可缩短疾病病程并可能改善预后，但仍然缺乏高级证据的支持。

1.2 Omega-3

Omega-3是一类长链多元不饱和脂肪酸，人体无法自我生成，仅从膳食中获取，主要集中在大脑和视网膜中，且对神经系统发育及功能维持起重要作用。大量研究证实Omega-3可通过调节代谢过程，减弱特殊环境下(缺血、氧化应激、炎症、衰老等)视网膜血管增生性和神经退行性疾病相关分子的激活，这一结论同样在年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性等眼部疾病中得到了验证。Georgiou等建立NAION大鼠模型，并将1 g/d Omega-3或磷酸缓冲盐溶液灌胃给药，结果显示Omega-3可减少视神经巨噬细胞的募集过程、促进M1巨噬细胞向M2型改变，进而减少肿瘤坏死因子α、诱导型一氧化氮合酶和白细胞介素1β等炎性因子表达，实现了对于NAION的视神经保护作用。但Omega-3在NAION患者中的疗效仍有待进一步开展临床试验，而疾病治疗时间窗、药物应用剂量、视觉功能评估等都需在试验设计时详细考虑。

1.3 前列腺素J2

过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ)属于配体激活型核转录因子，可调控多种基因转录和表达，是氧化应激反应和细胞凋亡等病理生理过程的重要靶点。而前列腺素J2(prostaglandin J2，PGJ2)作为PPARγ内源性配体之一，可通过激活PPARγ抑制炎症细胞聚集和浸润，降低促炎细胞因子和黏附分子活性，进而实现神经保护作用。Miller等利用雄性恒河猴以及大鼠NAION动物模型共同证实了PGJ2可减轻轴突水肿、局部炎症反应进而减少视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)的丢失，避免了进一步的神经损伤。此外，还进一步探讨了玻璃体腔注射同等剂量PGJ2有无毒理作用，结果显示PGJ2的单次玻璃体腔注射对视网膜和视神经无毒并具有神经保护作用。

2 阻碍细胞凋亡通路相关药物

2.1 促红细胞生成素

促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种内源性糖蛋白激素，主要通过与红系祖细胞表面受体结合阻碍细胞凋亡并促进细胞分化。近来，EPO已被证实还可减轻细胞凋亡、活性氧、谷氨酸等介导的兴奋毒性、炎症反应，主要通过抑制Bax/Bcl复合物的形成和降低效应蛋白酶的活性来阻碍细胞凋亡。EPO主要产生于胎儿的肝脏及成人肾脏，中枢神经系统也存在低水平表达，而EPO受体表达于多种中枢神经系统细胞类型，如神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，故EPO作为一种潜在神经保护物质日益受到关注。然而，EPO在NAION中的应用研究较少，且疗效仍不确切。Modarres等纳入NAION患者31例31眼，在患者发病1个月内玻璃体腔注射2 000单位(0.2 cm)EPO，注射后6个月87%(27/31)患眼视力改善，54.8%(17/31)患眼视力提高3行。但该研究属于病例系列观察研究，缺乏对照组，且研究样本量较小，其结论仍需慎重评价。Pakravan等开展了一项前瞻性研究，将113例发病2周内NAION患者分为静脉注射EPO及全身激素治疗组40例、全身激素治疗组43例及对照未治疗组30例，结果显示3个组间视力、视野缺损程度及视网膜神经纤维层厚度差异均无统计学意义。但该研究采用静脉注射EPO，需考虑EPO经过血-脑屏障及血-眼屏障后的有效药物浓度。并且EPO联合激素治疗理论上可同时发挥抗炎及神经保护作用，但不排除糖皮质激素可能减少了EPO受体上调。

2.2 Caspase2抑制剂

半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)于机体内可选择性切割蛋白，且分为起始者与执行者2类。在外源信号作用下，起始者caspase被激活，并对执行者caspase进行切割激活，进一步水解靶蛋白，最终导致细胞程序性死亡。Caspase2作为caspase家族中一员，其特殊之处在于根据细胞凋亡情况，可以同时是起始者和执行者，故caspase2抑制剂可较大程度上阻碍细胞凋亡的发生。QPI-1007(Quark Pharamceuticals Fremont，California，USA)是一类小干扰核糖核酸，可通过抑制caspase2的表达阻碍RGCs凋亡，从而发挥神经保护作用，关于其随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究正于亚洲、北美洲、欧洲、大洋洲等共89个中心进行。

2.3 神经营养物质

神经元的生长与存活有赖于多种神经营养物质，如神经营养因子以及影响神经元生长的其他营养素。前者是神经元所必需的蛋白质分子，主要通过与膜蛋白受体p75神经营养因子受体和酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase，Trk)调控神经元的存活或凋亡。而后者经不同信号通路对神经元增生、生长及存活起促进作用，例如睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)能促进轴突再生与成熟。

作为潜在神经保护策略之一，外源性脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)已被应用于各类视神经疾病中，但有研究指出外源性BDNF仅能延缓RGCs死亡，可能与同时激活p75受体有关。Ali等研究发现，BDNF类似物LM22A-4X可选择性刺激TrkB受体，在NAION在体、体外模型对于RGCs均有保护作用。此外，Mathews等对NAION模型小鼠予以玻璃体腔注射0.75 μg CNTF，结果显示2周后RGCs密度下降10%，明显低于对照组的58%，差异有统计学意义，推断CNTF可促进RGCs的存活，对于NAION具有神经保护作用。但该研究的观察周期为注射治疗后2周，所以不排除CNTF仅起到部分延缓RGCs凋亡作用，故仍需更长的随访时间来证明其神经保护作用。

3 促进轴突生长相关药物

Rho激酶(Rho associated kinase，ROCK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过调节细胞肌动蛋白骨架的重组，参与细胞有丝分裂、细胞黏附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩等一系列重要生命活动。ROCK高表达或过度激活与疾病发生相关，并已证明了ROCK可抑制轴突生长以及促进细胞迁移，从而加速疾病进展。因此，ROCK抑制剂可能有助于促进神经损伤后恢复，是潜在神经保护及神经再生治疗方向之一。Sanjari等对13例发病2周内的NAION患者玻璃体腔注射ROCK抑制剂法舒地尔，结果显示治疗后1个月和3个月最佳矫正视力、视野缺损程度及视神经纤维层厚度均明显改善。但该研究病例数量少且缺乏对照，有待更为完善的研究进行验证。

4 干细胞移植疗法

骨髓干细胞(autologous bone marrow derived stem cell，BMSC)移植作为现今生物医学前沿治疗方法之一，已被应用于多种疾病的治疗，如骨科、心血管、神经及眼部疾病等。其中，骨髓间充质干细胞已被证实可分化成神经元样细胞，并提供神经营养因子，促进轴突再生，保护RGCs，进而重建神经连接融入已有神经网络。Weiss等从10例NAION患者骨髓中分离出自体BMSC，根据患者不同的眼部情况，分别采用球后、视网膜下、Tenon囊下、玻璃体内等不同的局部注射方式将BMSC重新回输至患者眼内，发现80%的患者视力得到了提高，剩下20%患者视力维持稳定。虽然该研究循证证据级别较低且结果指标单一，但是其研究纳入的受试者视力损害病程平均为9.8年，某种程度上该研究可以证明BMSC也许有着更强大的神经保护及神经再生作用，但有待进一步研究证实。

综上所述，现有NAION神经保护及神经再生策略种类丰富且取得一定疗效，但大多停留在NAION动物模型，若将其推广至NAION患者临床应用中仍需不懈努力。而相关临床研究也存在循证证据级别偏低、样本量偏小、随访时间偏短等不足，故亟待开展NAION神经保护及神经再生治疗策略更为优化的随机双盲对照临床试验。此外，除本文提及的治疗策略外，细胞死亡、轴突变性相关基础研究也在不断开展，如细胞坏死性凋亡、铁死亡等，该类研究的应用将进一步拓宽NAION神经保护及神经再生的研究思路。而现代研究技术的进步，例如转录组学、蛋白质组学和表观遗传学分析的发展，也可为NAION寻找更为精准有效的神经保护及再生作用位点提供帮助。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突