阿扎胞苷联合小剂量阿糖胞苷治疗中高危骨髓增生异常综合征患者的疗效及安全性

王 佩 董 照 杨艳敏

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是临床常见的造血干细胞克隆性疾病，主要表现为血细胞造血无效、髓系细胞一系或多系发育异常，常伴贫血、出血及感染等临床症状，随病情进展到中高危MDS极易转化为急性白血病，危害到生命安全[1]。现阶段，临床对于不同MDS患者病情发展状况多选择个体化治疗，如使用造血生长因子、免疫抑制剂、雄激素及诱导分化剂等药物，中高危MDS患者体能状态不佳，对治疗药物敏感性及耐受性不足，导致彻底治愈疾病或改善预后方面难以获得理想效果[2]。因此，为患者选择一种安全有效性高的治疗方式对延长生存时间尤为重要。阿糖胞苷属于嘧啶类抗代谢药物，目前主要被用于治疗急性白血病，有研究[3]发现小剂量阿糖胞苷在治疗MDS时可预防转化为急性髓系白血病。阿扎胞苷属于一种去甲基化药物，具有减轻患者痛苦、增加生存期及改善预后等效果，因此也成为了治疗MDS的高效药物[4]。结合文献资料猜测,小剂量阿糖胞苷与阿扎胞苷联用可能提高治疗效果，减轻患者痛苦，改善预后。本次研究通过随机对照方法比较小剂量阿糖胞苷与阿扎胞苷联合小剂量阿糖胞苷治疗中高危MDS的安全和有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2020年6月邢台市第一医院接诊的中高危MDS患者100例为研究对象，采用随机数字表法划分为研究组50例与对照组50例。纳入标准：①经临床骨髓染色体、病理及细胞形态检查结合体征表现符合2019年版《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南》[5]诊断标准；②年龄>18岁；③经过骨髓涂片检查确诊为中高危MDS(MDS的国际预后积分≥0.5分[5])；④不耐受骨髓干细胞移植治疗；⑤自愿参与研究；⑥配合完成治疗；⑦临床资料完整。排除标准：①肝肾等重要器官严重受损；②患先天性血液系统及免疫系统疾病；③生存期<3个月；④伴严重认知障碍或精神疾病；⑤中途退出治疗；⑥对本研究所用药物有过敏情况。本次研究患者均签署知情同意书，通过医院医学伦理委员会审批(伦理审批号：2018HB3X15)。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 两组患者均给予常规治疗：对于贫血或出血多重组人红细胞生成素注射液(由山东科兴生物制品有限公司生产，国药准字S20000007 )纠正机体血红蛋白水平，每周2次静脉注射75～100 IU/kg；对于有感染者提供抗感染治疗，对于营养不良者提供营养支持等。

1.2.1 对照组 行小剂量阿糖胞苷(哈尔滨莱博通药业有限公司，国药准字H23021805)治疗。予以肌内注射10 mg，每日2次，连续治疗21 d(1个疗程)后停药14 d继续下一个疗程，维持治疗3个疗程。

1.2.2 研究组 在对照组基础上加用阿扎胞苷(Baxter Oncology GmbH，注册证号H20170238)治疗。每次皮下注射75 mg/m2,每日1次，在治疗7 d内若患者白细胞(white blood cell ,WBC)不足2.0×109/L需皮下注射粒细胞集落刺激因子75 μg/m2,每日1次；若患者WBC超出10.0×109/L则需停止用药，连续治疗3个疗程(21 d为1个疗程)。

1.3 观察指标 ①疗效评价：3个疗程结束后，根据《骨髓增生异常综合征的诊断分型与预后判断及疗效标准》[6]评价患者的临床疗效。经治疗后患者贫血症状消除，未发生出血，WBC、血红蛋白(hemoglobin，Hb)及血小板(platelets，PLT)分别大于4×109/L、100 g/L、(80～100)×109/L，骨髓中原细胞小于5%，且上述指标维持时间大于6个月表明为完全缓解(complete remission, CR)；经治疗后患者贫血及出血表现均明显好转，WBC、Hb及PLT水平均明显提升，骨髓中原细胞下降超过50%，且维持时间至少3个月表明为部分缓解(partial remission,PR)；经治疗后贫血及出血表现均有所改善，WBC、Hb及PLT水平均提升，但不明显，维持时间不足3个月表明为稳定(stable disease,SD)；治疗后贫血及出血症状未改善或加重，WBC、Hb及PLT水平均无变化或下降表明为进展(progression of disease,PD)。治疗总有效率为CR率与PR率之和。②身体状态：分别在治疗前后采用比色法测定患者的维生素B12及叶酸水平，使用化学发光免疫分析法测定铁蛋白水平。③肿瘤抑制因子p15和细胞因子信号传导抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)基因的甲基化状态：于治疗前后采用核酸提取仪与试剂盒(中国台湾苪宝生医股份有限公司)提取基因组DNA测定并计算患者p15和SOCS1基因的甲基化率。④安全性：统计两组患者在治疗期间发生的骨髓抑制、感染、恶心呕吐等不良反应情况。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组治疗总有效率(81.25%)高于对照组(62.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后铁蛋白、维生素B12与铁蛋白水平比较 治疗前，两组患者铁蛋白、维生素B12及叶酸水平对比均无显著差异(P>0.05)。两组患者治疗前后铁蛋白、维生素B12差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗前后叶酸差值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后铁蛋白、维生素B12与铁蛋白水平比较

2.3 两组患者治疗前后p15和SOCS1基因的甲基化状态比较 治疗前，两组患者p15、SOCS1基因的甲基化率对比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，研究组患者p15(2.00%)、SOCS1基因(4.00%)的甲基化率明显低于对照组(14.00%比14.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者在治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 两组患者治疗前后p15和SOCS1基因的甲基化状态比较[例(%)]

表5 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

MDS在临床中是常见的血液系统恶性疾病，多发于中老年群体，主要病理特征为血细胞减少、病态造血，大部分患者会在治疗过程中由于出血、感染等并发症造成死亡，当疾病发展到中高危时容易发生严重造血功能障碍，引发急性髓系白血病转化；若不及时采取有效治疗导致病情进一步发展，会增加治疗难度及并发症发生率，威胁到患者的生命健康[7-8]。以往临床治疗MDS主要采用大剂量阿糖胞苷标准化疗巩固强化疗效，但由于该病患者年龄较大，机体功能呈生理性衰退，并且常合并糖尿病、高血压等慢性病，因此对化疗耐受性较差，治疗期间不良反应发生率较高，部分患者还因无法耐受而中断治疗，导致疗效欠佳，预后不良[9]。

近年来,随着医学基础研究不断深入，恶性肿瘤与遗传学基因关系受到一定关注。研究[10]表明，MDS与急性髓系白血病发生机制离不开信号转导通路异常表现。MDS、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤等血液系统疾病患者机体常表现为抑癌基因、促凋亡基因产生甲基化高度转变，使得抑癌基因活性下降，诱发血液系统恶性疾病[11]。阿扎胞苷是临床常用的去甲基化药物之一，作为DNA甲基化转移酶抑制剂，可有效抑制DNA与RNA合成，快速杀灭S期细胞，近年来也被用于治疗MDS,取得了显著成效[12-13]。本次研究发现，研究组临床疗效优于对照组(P<0.05)，表明阿扎胞苷联合小剂量阿糖胞甘可有效改善患者贫血、感染等临床症状，提高治疗效果，对进一步提高患者生存质量尤为关键。阿糖胞苷主要是通过诱导肿瘤细胞分化，抑制MDS转化为急性髓系白血病，但对于合并多种疾病、体弱或老年患者而言，高剂量易引发感染、出血，增加死亡风险，因此，本次研究选择了小剂量阿糖胞苷，确保了治疗安全性。阿扎胞苷在用药后可有效调节基因表达、细胞分化，改善脱氧核糖核酸代谢，形成一种细胞毒效用，抑制肿瘤细胞增殖，进而损伤细胞功能，加快肿瘤细胞凋亡，发挥杀灭肿瘤细胞的效果[14]。

铁蛋白是铁的储存形式，也是人体所需微量元素，可用于判断机体是否存在铁负荷过量、缺铁现象，若人体内铁含量过高、过度沉积，可能发生铁过载，继而出现脏器功能异常、感染等临床表现。维生素B12、叶酸是人体重要的造血原料，也是DNA合成辅酶元素之一，当人体维生素B12、叶酸代谢异常时，会使机体红细胞DNA合成障碍，引发具有巨幼样变[15-16]。因此，在中高危MDS中监测铁蛋白、维生素B12、叶酸水平可反映身体状态与治疗效果。本次研究中，研究组治疗后铁蛋白、维生素B12及叶酸水平均低于对照组(P<0.05)，提示阿扎胞苷联合小剂量阿糖胞苷治疗效果比单用小剂量阿糖胞苷治疗效果更佳，可更好地改善身体状态，延缓生存期。近年来随着分子遗传学技术的发展和应用，临床在MDS患者中也发现了大部分患者存在基因突变。韩颖等[17]研究证实，MDS患者基因中甲基化表现显著增多，并且存在多个基因甲基化患者预后更差。p15作为一种肿瘤抑制因子，主要存在染色体短臂9p12区域，在MDS患者中常表现为甲基化，并且与疾病严重程度与预后存在一定联系。SOCS1作为SOCS家族的一员，主要通过负反馈调节细胞因子信号传导，对肿瘤细胞生长活性进行抑制，当发生甲基化时会引起下游信号传导途径抑制作用下降，导致细胞异常增殖，引起肿瘤发生[18]。本次研究结果发现，研究组治疗后两项指标甲基化率均比对照组低(P<0.05)，由此表明阿扎胞苷与小剂量阿糖胞苷联合应用可抑制MDS患者p15、SOCS1基因转化成甲基化，减慢MDS转化为急性髓系白血病进展，改善预后。究其原因为药物联合应用后可促进造血干细胞增殖，提高外周血细胞数量，改善骨髓造血微环境，增加骨髓中原始细胞比例，调控染色体核型，促进免疫细胞增殖，增强机体免疫功能，从而达到抗肿瘤目的。

综上所述，阿扎胞苷联合小剂量阿糖胞苷治疗有助于提高中高危MDS患者的临床疗效，改善患者生存状态，安全性较高，值得临床应用。