递增降尿酸药物预防和减少痛风急性发作的疗效及安全性评估

李晓丽，任少辉，李雅然，沈径仿，王京旭，李连菊

（邢台市人民医院风湿免疫科，河北 邢台 054000）

痛风（gout）是炎症性关节炎最常见的原因之一，由持续性高尿酸血症引起，临床表现为尿酸单钠晶体沉积在关节可诱发极度疼痛的关节炎急性发作，严重影响患者的生活质量。痛风性关节炎和痛风石可通过减少体内尿酸盐池来治疗，从而降低痛风发作和尿酸痛风石的长期发病率。但在起始降尿酸阶段可导致痛风频繁发作，从而降低患者的药物依从性，也显著降低了患者继续治疗的动力[1-3]。因此，在起始降尿酸治疗阶段，如何预防痛风急性发作至关重要。欧洲风湿病防治联盟和美国风湿病学会推荐至少前6 个月使用秋水仙碱预防痛风性关节炎急性发作[1，4]。然而，秋水仙碱潜在的肝肾毒性较大，需要谨慎使用，尤其对肝肾功能不全的患者[5，6]。尿酸盐晶体的溶解和关节液中尿酸盐水平的降低可促进尿酸单钠晶体在接头中的脱落。因此，血清尿酸盐的迅速降低可诱发痛风发作，而逐渐降低血尿酸的水平则可能有利于预防急性发作[7，8]。本研究旨在观察逐步增加降尿酸药物非布司他剂量预防和减少痛风急性发作的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年8 月-2020 年6 月邢台市人民医院收治的102 例男性痛风患者。按照随机数字表法将其分为试验组（54 例）和对照组（48 例）。两组年龄、BMI、SUA、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ALT、Scr 及eGFR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已获得邢台市人民医院伦理委员会的批准，所有研究对象均已签署知情同意书。

表1 两组一般资料及临床生化指标比较[，M（P25，P75）]

表1 两组一般资料及临床生化指标比较[，M（P25，P75）]

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①所有患者均符合美国风湿病学会制定的痛风2015 年分类标准[9]；②入组前1 年内曾至少1 次痛风急性发作；③SUA＞420 μmol/L；④入选前1 个月内未接受任何降尿酸治疗。

1.2.2 排除标准 ①年龄小于20 岁；②对非布司他、秋水仙碱或非甾体抗炎药过敏者；③存在严重的心、肺、肝、肾脏及恶性肿瘤等共病者；④2 周内有痛风急性发作史。

1.3 方法 试验组采用递增非布司他（万邦医药有限公司，国药准字H20130058，规格：40 mg/片）治疗，剂量从10 mg/d（4 周）、20 mg/d（4 周）到40 mg/d（4周）；对照组采用非布司他（40 mg/d）联合秋水仙碱（云南植物药业有限公司，国药准字H53020166，规格：0.5 mg）0.5 mg/d（12 周）治疗。治疗期间，禁止使用其他降尿酸药物和已知的提高或降低SUA 的药物。如果在治疗期间出现痛风急性发作，可开具非甾体抗炎药用于治疗痛风发作。如对非甾体类抗炎药治疗无效或多次发作的患者给予糖皮质激素。如治疗过程中出现严重不良事件，且不能排除与非布司他的因果关系，可减少剂量或停用非布司他。

1.4 观察指标 比较两组治疗12 周时痛风急性发作情况、血清尿酸达标率及不良反应发生情况。痛风急性发作定义为需要用非甾体抗炎药或糖皮质激素止痛治疗来控制痛风症状。血清尿酸达标率为SUA＜360 μmol/L，分别在治疗4、8 及12 周时检测SUA。入选患者于入组当天或次日在我院门诊或病房采集空腹静脉血样本，由我院检验科按照标准的检测流程测定。在自动生化分析仪上测定SUA、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙氨酸转氨酶（ALT）及血清肌酐（Scr），依据CKD-EPI 公式计算肾小球滤过率（eGFR）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（）表示，采用独立t检验；不符合正态分布则用M（Q）表示，行Kruscal-Whallis 秩和检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组痛风急性发作情况比较 治疗4、8 及12周，两组痛风急性发作频率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组痛风急性发作频率比较[n（%）]

2.2 两组血清尿酸达标情况比较 治疗4、8 周，试验组SUA 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12 周，两组SUA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4、8 周，试验组血清尿酸达标率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12 周，两组血清尿酸达标率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组血清尿酸达标情况比较[，n（%）]

表3 两组血清尿酸达标情况比较[，n（%）]

2.3 不良事件 治疗期间，两组均无严重不良事件的发生。试验组中有3 例出现轻度肝功能异常，对照组中有5 例出现轻度肝功能异常和6 例患者出现轻度腹泻，均无患者因不良事件退出研究。

3 讨论

痛风性关节炎是由关节中尿酸盐晶体的沉积引起的，有效的降尿酸治疗能充分降低SUA 的水平，防止进一步结晶形成，溶解现有的尿酸盐晶体，从而消除致病因素，使痛风成为唯一可以治愈的慢性关节炎[10]。然而，痛风患者的降尿酸治疗依从率很低，在不同的研究中，依从率在10%～46%[11]。在降尿酸治疗过程中，痛风的频繁发作是导致患者治疗依从性降低的主要原因之一。因此，在起始降尿酸治疗阶段，预防痛风急性发作至关重要。目前痛风的治疗指南推荐在起始降尿酸阶段应用低剂量秋水仙碱6 个月预防痛风急性发作[4]。然而，部分患者对秋水仙碱的耐受性差，易出现腹泻或腹部绞痛，并可能出现罕见但严重的不良反应，如骨髓抑制、无精子症和神经肌肉毒性[6]；尤其在肾损害患者中，需要调整剂量及谨慎使用[12-14]。因此，探寻新的预防痛风急性发作方法以满足部分痛风患者的需求是当前的研究热点。

慢性肾脏病（CKD）是痛风患者最常见的合并症和并发症。研究发现[15]，成人痛风患者约20%处于CKD 3 期，而非痛风人群只有5%。同样，随着肾功能的下降，痛风和高尿酸血症患病率逐渐升高，在eGFR≤60 ml/（min·1.73m2）的成年人中有24%患有痛风[16]。对于CKD 患者，预防痛风发作的策略尤为重要，因为这些患者往往没有足够的治疗痛风发作的选择。在CKD 患者中秋水仙碱必须低剂量使用，CKD 4～5 期时需谨慎使用[14]。随着肾功能下降以及同时使用多种药物，包括环孢霉素和降脂药物（如他汀类药物），秋水仙碱引起的神经肌毒性风险明显增加[12]。因此，临床工作中CKD 患者痛风及其急性发作的管理是具有挑战性的。

非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，研究表明无论肾功能正常或受损的痛风患者非布司他均有降低SUA 的作用和可靠的安全性[17，18]。已有研究表明[19-22]，在CKD 合并高尿酸血症患者中，长期使用非布司他可能比别嘌醇能更有效的降低SUA 水平，延缓肾功能进展及降低CKD 人群的透析风险。另有研究表明，给予SUA 水平＜540 μmol/L 或Ccr≤110 ml/（min·1.73 m2）的痛风患者低剂量的非布司他（20 mg/d）即可能达到目标尿酸水平[23]。本研究中，试验组SUA 降至目标水平有所延迟，但到第12 周，SUA 达到或低于360 μmol/L 的患者比例与对照组相当，说明通过逐步增加非司他剂量可有效预防和减少痛风急性发作，与秋水仙碱相比效果相当。另有研究显示[24]，与固定的非布司他剂量（40 mg/d）相比，逐步增加非布司他剂量可有效的预防和减少痛风急性发作，与低剂量秋水仙碱预防痛风发作的效果接近，因此，对于有长期应用秋水仙碱有禁忌或顾虑时（如CKD 患者），逐步增加非布司他的剂量可作为一种有效减少痛风急性发作且安全有效的降尿酸方案。然而，本研究主要是在eGFR 正常的人群中进行的，具体应用到CKD 患者中疗效如何还需进一步的验证，在未来的工作中课题组将致力于该方案在CKD 患者中疗效评估。

综上所述，逐步递增降尿酸药物非布司他的剂量可在一定程度上预防和降低痛风急性发作，与低剂量秋水仙碱的效果相当。对于有秋水仙碱服用禁忌或安全性顾虑时，逐步递增非布司他剂量可以作为减少痛风发作的一种选择。