宣肺布津颗粒治疗原发性干燥综合征气阴两虚证临床研究*

孙美秀，程 军，李晓玥，朱 文

（1.连云港市第一人民医院，江苏 连云港 222000；2.南京中医药大学，江苏 南京 210023）

原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）是一种主要侵犯人体外分泌腺的慢性自身免疫性疾病[1]，血清中常可检出多种自身抗体的异常[2]。pSS以口干、眼干为主要临床症状[3]，常伴有高免疫球蛋白血症[4]、血管炎[5]及肺间质性改变[6]等多系统损害。本病病因及发病机制目前尚不明确，且无根治措施[7]。本病属中医学中“燥痹”的范畴。燥痹之名由路志正首次提出，主要病因与先天禀赋不足，外感燥邪，过服辛燥之品，或居住环境失宜相关，主要病机可概括为阴血亏虚，津枯液涸，经络不通。据此全国名老中医金实教授经过数十年临床经验创立宣肺布津颗粒[8]，该方包含了金实教授“从络论治”pSS的理论思想[9]。本研究拟评价宣肺布津颗粒治疗原发性干燥综合征气阴两虚证的临床疗效，旨在为临床医生提供更多治疗思路及用药选择。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照2016年ACR/EULAR（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism）共识中pSS的最新分类标准[10]。

1.1.2 中医辨证标准 参照《实用中医风湿病学》[11]及金实教授临床经验拟定气阴两虚证辨证标准。口燥咽干，频频饮水，两目干涩，毛发不荣，全身乏力，胸闷气短，或有干咳，关节疼痛，大便干燥，小便调，舌红少苔乏津，或有裂纹，脉沉细。

1.2 纳入标准（1）符合pSS的西医诊断标准，中医辨证为气阴两虚证；（2）年龄18～65岁；（3）自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）不符合上述西医诊断标准、中医辨证标准；（2）妊娠期和哺乳期妇女；（3）既往对硫酸羟氯喹及宣肺布津颗粒所包含中药有过敏史；（4）合并有其他严重原发性疾病的患者；（5）精神病患者或不能自主配合治疗患者。

1.4 剔除标准（1）未能定期随诊以及失访的患者；（2）研究期间出现严重不良反应的患者；（3）因病情变化需要改用其他治疗方案的患者。

1.5 研究对象 选取2020年8月至2021年10月于连云港市第一人民医院就诊的符合纳入标准的pSS患者共86例。采用随机数字表法将患者随机分为治疗组和对照组，每组43例。本研究经过本院伦理委员会审核，伦理受理序号：LW-2022040 9001-01。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 予硫酸羟氯喹（赛诺菲制药）口服，0.2 g/次，2次/d，疗程为8周。

1.6.2 治疗组 在对照组基础上予宣肺布津颗粒口服，方药组成：黄芪15 g，人参6 g，生地黄15 g，南沙参15 g，北沙参15 g，麦冬15 g，黄连5 g，赤芍10 g，桔梗10 g，紫菀10 g，生甘草5 g。中药配方颗粒购自江阴天江药业。1剂/d，早晚饭后半小时温开水冲服，疗程为8周。

1.7 观察指标（1）实验室检查：分别于治疗前、治疗后晨起空腹抽取肘静脉血，采用全自动血液分析仪检测外周血白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血沉（ESR），使用速率散射比浊法测定血清中IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4水平，采用免疫散射比浊法检测两组患者C反应蛋白（CRP）水平。（2）泪流率[12]：采用大小为5 mm×35 mm的消毒滤纸，在一端5 mm处折叠，夹持于下眼睑中外1/3交界处结膜囊内，滤纸另一端则自然下垂，嘱患者轻轻闭眼，计时5 min后检测滤纸湿润长度，计算每分钟滤纸湿润长度（mm/min）并记录数值。（3）唾液流率[13]：嘱患者检测前10 min内禁食并漱口，低头张口，用带有漏斗的试管接取唾液15 min，结束时需将口中所有唾液吐至试管内，静置后水平读取数值，计算每15 min唾液量（mL/15 min）并记录数值。（4）干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）评分：根据ESSDAI问卷评分表从患者的全身症状、淋巴结、关节、腺体、皮肤、肺脏、肾脏、肌肉、神经、血液等方面评价患者的器官受累及疾病活动情况，作为疾病活动的客观评价指标。（5）中医证候积分：评价两组患者治疗前、治疗后中医证候积分（口干积分、眼干积分、乏力积分、胸闷积分、关节痛积分、中医证候总积分）。参考《中医量化诊断》[14]将中医证候口干、眼干、乏力、胸闷、关节痛按主观症状评分量表评分，让患者根据自身情况对治疗前后的严重程度进行评分，0分表示最轻（无症状），10分表示最重（重度症状）。中医证候总积分为上述证候积分总和。（6）安全性评价：治疗过程中记录患者是否出现不良反应。

1.8 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[15]评定中医证候疗效。显效：中医证候积分减少≥70%；有效：中医证候积分减少≥50%，＜70%；改善：中医证候积分减少≥20%，＜50%；无效：中医证候积分减少＜20%。总有效率=[（显效例数+有效例数+改善例数）/总病例数]×100%。

1.9 统计学方法 采用IBM SPSS Statistics 23.0统计软件进行数据处理。当数据符合正态分布，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，以“均数±标准差”（）表示；当数据不符合正态分布时，两组比较采用非参数秩和检验，以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示。计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究完成情况 治疗组因依从性差，未能按时复诊，数据不全脱落1例；因疗程未到自行停药脱落1例。对照组因未能按时复诊，数据不全脱落1例；因病情变化，出现关节痛，并发间质性肺炎改为其他治疗方案脱落1例。两组各41例完成研究。

2.2 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.3 两组患者治疗前后WBC、PLT、ESR及CRP比较 两组患者治疗前WBC、PLT、ESR、CRP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗组患者治疗后WBC较治疗前明显提高，ESR、CRP较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；对照组患者治疗后ESR较治疗前明显降低（P＜0.01）；治疗组患者治疗后WBC高于对照组（P＜0.05），CRP低于对照组（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者治疗前后WBC、PLT、ESR 及CRP 比较 [M（P25，P75）]

2.4 两组患者治疗前后免疫指标比较 两组患者治疗前IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗组患者治疗后IgA、IgG较治疗前明显降低（P＜0.01）；对照组患者治疗后IgA较治疗前降低（P＜0.05）；两组患者治疗后IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表3～4）

表3 两组患者治疗前后IgA、IgG、IgM 比较 [M（P25，P75），g/L]

表4 两组患者治疗前后补体C3、补体C4 比较（，g/L）

表4 两组患者治疗前后补体C3、补体C4 比较（，g/L）

2.5 两组患者治疗前后泪流率、唾液流率及ESSDAI评分比较 两组患者治疗前泪流率、唾液流率及ESSDAI评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后泪流率、唾液流率均较治疗前升高，ESSDAI评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）；治疗组患者治疗后泪流率高于对照组，ESSDAI评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。两组患者治疗后唾液流率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后泪流率、唾液流率及ESSDAI 评分比较

2.6 两组患者治疗前后中医证候积分比较 两组患者治疗前口干积分、眼干积分、胸闷积分、乏力积分、关节痛积分、中医证候总积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗组患者治疗后口干积分、眼干积分、乏力积分、关节痛积分、中医证候总积分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）；对照组患者治疗后口干积分、眼干积分、关节痛积分、中医证候总积分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）。两组治疗后比较，治疗组患者口干积分、眼干积分、乏力积分、中医证候总积分均低于对照组（P＜0.01）。（见表6）

表6 两组患者治疗前后中医证候积分比较（分）

2.7 两组患者中医证候疗效比较 治疗组总有效率为87.80%（36/41），对照组总有效率为75.61%（31/41），治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（见表7）

表7 两组患者中医证候疗效比较 [例(%)]

2.8 安全性评价 治疗期间，治疗组出现1例服用中药胃部不适，通过调整方药以及加用护胃药后症状消失。两组其余患者均未见明显的不良反应。

3 讨论

pSS是一种常见的慢性自身免疫性疾病，我国患病率为0.3%～0.7%[16]。本病女性多见，且围绝经期高发，提示本病与雌激素相关。本病初期常因症状较轻而被人们忽视，失治误治病至后期可引起白细胞降低、高球蛋白血症、间质性肺病、肾小管酸中毒等多系统多脏器损伤。本病发生发展病理机制尚未完全明确，有研究表明本病与遗传、免疫、环境、药物等因素诱导相关[17]。目前对于pSS的研究热点主要在于细胞免疫学发病机制[18]、临床并发症及诊断指标[19]，尤其是超声诊断评估干燥综合征的价值方面[20-21]。治疗方面，轻症予补充唾液替代物、人工泪液等治疗；发生器官特异性损害时，可予序贯或联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗[22]；对于严重难治性pSS，可考虑使用生物制剂如利妥昔单抗治疗，当发生冷球蛋白血症相关血管炎时，贝利尤单抗也可作为解救治疗，但该药仍属于超适应证用药[23]。西药对本病的治疗有一定缓解作用，但长期用药副作用大，且停药后易复发。

中医学方面，各医家根据临床经验对本病的病因病机及治疗均有不同观点，如路志正将本病主要病因分为内燥、外燥两方面[24]；朱跃兰将本病病机归纳为津枯血瘀，燥热成毒，阴阳气血失衡[25]；胡荫奇则认为本病当以阴虚为本，燥邪为标，病位在肺、胃、肝、肾[26]。治疗上，现阶段中西医结合治疗本病较多，且疗效较好。如周珺等[27]采用酸甘生津方联合醋酸泼尼松治疗pSS气阴两虚证，以及王翔宇等[28]应用养阴润燥活血解毒汤治疗口腔干燥综合征阴虚燥热血瘀证，均获良效。

金实认为本病病因有内外之分，外因体虚卫外不固，感受燥烈之气，伤及阴液；内因温热毒邪销铄、过服辛燥之品，燔灼气阴，煎熬津液，气阴两虚，燥痹乃生；病位主要在肺，与肝、脾、肾相关。金实发现pSS证型复杂多变，临床以气阴两虚证最为常见。在治疗上，其提出“从络论治”燥痹新思路，并据此拟定宣肺布津颗粒。方中黄芪、人参益气扶正开络，为君药；南沙参、北沙参、麦冬滋阴润燥养络，为臣药；黄连清胃泄热通络，生地黄、赤芍清热凉血和络，三药共为佐药；桔梗、紫菀宣肺布津通络，为使药。黄芪、人参均为治气虚要药，二者相须为用，补气之力最强；南沙参、北沙参为常用药对，可益五脏之阴；人参与麦冬相伍，取人参麦冬汤之义，最能益气养阴；又取生地黄、赤芍之凉制黄芪、人参之温；黄连泄热开通络道，以免过补体虚不受；桔梗引诸药归肺经，由肺行布散津液、通调水道之责；生甘草调和诸药，其味甘可解寒，气平又可清热。诸药共用，调肺气，润肺体，疏通水上之源，使肺金来复则内外燥邪无处可藏。全方共奏益气养阴、通络润燥之效。现代药理研究表明，黄芪、人参有明显升白细胞作用，黄连、生地黄、赤芍有显著抗炎作用[29]，且全方诸药均有调节免疫作用。

本研究结果表明，治疗组患者疗效优于对照组，尤其是在提高WBC、泪流率，降低CRP、ESSDAI评分及口干积分、眼干积分、乏力积分、中医证候总积分方面。在硫酸羟氯喹的基础上加用宣肺布津颗粒可明显提高pSS临床疗效,且副作用低，为临床治疗用药提供了新的选择和参考。