血清sRAGE、YKL-40、MMP-16水平与新生儿呼吸窘迫综合征并发支气管肺发育不良的关系

2022-11-07 06:43廖亮荣刘文静吴学科
川北医学院学报 2022年10期
关键词:悬液胎龄肺泡

廖亮荣,刘文静,吴学科

(贵港市人民医院新生儿科,广西 贵港 537100)

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)为早产儿常见呼吸系统疾病,主要病因为肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌异常,肺表面活性物质降低[1]。目前,随着围生医学技术及理念成熟,NRDS的预后得到较大改善,但因吸入治疗、机械通气等操作及疾病自身的炎症反应,导致支气管肺发育不良(bronchial pulmonary dysplasia,BPD)的风险增加。BPD为慢性肺疾病,在体质量低、胎龄短的早产儿中多见,出生后有较高的氧依赖,可见肺部发育不完善,肺微血管及肺泡不成熟,对早产儿的生命安全有重大影响。国外研究[2]显示,极低出生体质量儿BPD发病率可达约30%,死亡约占1/10。因此,防治NRDS患儿并发BPD对改善新生儿预后有重要意义。本研究旨在探讨血清可溶性晚期糖基化终末产物受体(soluble receptor for advanced glycation endproducts,sRAGE)、人软骨糖蛋白39 (human cartilage glycoprotein 39,YKL-40)、基质金属蛋白酶-16(MMP-16)水平与NRDS并发BPD的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2021年10月贵港市人民医院收治的180例NRDS患儿为研究对象,根据是否并发BPD分为BPD组(n=45)与非BPD组(n=135)。纳入标准:(1)符合NRDS诊断标准[3]:多见于胎龄小的早产儿,有进行性呼吸困难,严重低氧性呼吸衰竭,肺X线见两肺病变分布均匀,早期两肺野透亮度下降,毛玻璃样,严重可见白肺,有支气管充气征;(2)胎龄<37周,出生后1 h体重<1 500 g。排除标准:(1)住院时间<28 d;(2)合并其他代谢性及先天性畸形等疾病;(3)临床资料不完善;(4)住院期间未确诊为BPD的患儿.

1.2 方法

1.2.1 BPD诊断标准 参考美国国立卫生研究院(NIH)共识[4]:氧依赖>28 d。病情分度:胎龄<32周者矫正胎龄至36周或出院时所需氧浓度,胎龄>32周时根据生后56 d或出院时所需氧浓度进行分度,包括轻度(无)、中度(吸氧浓度<30%)、重度(吸入氧浓度≥30%或需依赖机械通气)。

1.2.2 YKL-40、sRAGE、MMP-16检测 患儿出生后采集动脉血1 mL,凝胶促凝管内保存,血液凝固10 min后,4 ℃ 2 000 rpm离心20 min,-80 ℃保存,采用采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清YKL-40(上海化邦生物科技有限公司)、sRAGE(北京杰辉博高生物技术有限公司)、MMP-16(武汉菲恩生物科技有限公司)水平。操作按试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标

(1)一般资料:包括性别、出生胎龄、出生体重、1 min Apgar、5 min Apgar、孕妇合并症(妊娠高血压、妊娠糖尿病、胎膜早破、产前感染、产前激素应用)、治疗方式[无创高频震荡通气(NHFOV)、经鼻持续正压通气(nCPAP)、经鼻间歇正压通气(niPPV)]、抗生素使用时间、机械通气时间、吸入氧浓度、输注红细胞悬液。(2)血清sRAGE、YKL-40、MMP-16预测NRDS患儿并发BPD的价值;(3)影响NRDS患儿并发BPD的因素。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较

BPD组患儿母亲产前感染、机械通气率、机械通气时间≥7 d、输注红细胞悬液人数百分比及血清sRAGE、MMP-16水平高于非BPD组(P<0.05);YKL-40水平低于非BPD组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.2 血清sRAGE、YKL-40、MMP-16预测NRDS患儿并发BPD的价值

ROC曲线分析显示 血清sRAGE、YKL-40、MMP-16预测NRDS患儿并发BPD的曲线下面积(AUC)分别为0.744、0.826、0.903(SE=0.015、0.011、0.004,P<0.05,95%CI:0.467~0.806、0.755~0.889、0.873~0.953);最佳Cut-off值分别为55.67 ng/L、62.71 ng/mL、68.74 ng/mL;敏感度分别为70.3%、81.3%、88.7%;特异度分别为83.6%、82.5%、62.7%。见图1。

2.3 影响NRDS患儿并发BPD的因素

将单因素中有统计学意义的变量先行赋值,多因素Logistic回归分析显示, 产前感染、机械通气、机械通气时间≥7d、输注红细胞悬液、sRAGE≥55.67 ng/L、YKL-40≤62.71 ng/mL、MMP-16≥68.74 ng/mL为NRDS患儿并发BPD的危险因素(P<0.05)。见表2及表3。

表2 变量赋值

表3 多因素Logistic回归分析

3 讨论

近年来早产儿存活率明显提高,但BPD发生率仍处于较高水平,≤28周早产儿出现BPD风险达30%~40%[5]。本研究中,180例患儿共出现BPD 45例,发生率为25%。既往研究[6]显示,BPD的发生与众多因素有关,包括围产期炎症、氧中毒、机械通气导致的肺损伤等,NRDS主要由肺表面活性物质分泌不足引发的水肿、肺不张,继而出现气体交换障碍,合并NRDS患者大多需要辅助呼吸支持,短期内脱氧困难,因此发生BPD的风险更高[7]。

胎龄被认为是导致BPD的主要原因之一,胎龄越小,则越容易出现BPD[8],但本研究未见明显差异(P>0.05),考虑与研究纳入对象的胎龄较为接近有关。另外,本研究中不同治疗方式对BPD的发生风险影响无统计学差异(P>0.05)。有关通气方式对BPD发生的报道较多,但目前仍无可靠结论,有研究[9]认为,NHFOV可通过较低的FiO2维持气体交换,因此可一定程度降低BPD风险,但诸多报道均提示无明显差异[10],与本研究结论相符。机械通气因持续高气道压、潮气量以及氧浓度使炎症反应加重,高氧暴露及炎症导致胎儿肺泡、肺血管损伤,从而引发BPD,且持续时间越长,则越可能导致BPD。本研究显示,母亲产前感染为BPD的危险因素(P<0.05),与既往报道[11]基本相符。研究[12]显示,母亲合并解脲支原体、绒毛膜炎等感染时可导致机体炎症反应,使胎儿暴露在炎症环境内,引发发育障碍及早产,进一步激活炎症反应,导致肺损伤。输注红细胞悬液导致BPD发生风险增高(P<0.05),原因可能与氧化应激性损伤有关。新生儿红细胞的主要来源为母供体,胎儿血红蛋白对氧亲和力较低,输注红细胞悬液后释放外来氧来提高氧自由基,同时红细胞血红素分解,铁含量增加,游离铁生成的自由基也会对组织产生损伤[13-14]。

研究发现,YKL-40过低是导致BPD的危险因素(P<0.05)。在众多研究中,YKL-40与哮喘等慢性呼吸疾病气道重塑密切相关[15],但在本研究中BPD患儿YKL-40处于低表达,提示BPD中支气管平滑肌增生并非完全由YKL-40导致;同时YKL-40还与胎肺发育有关,早产儿多见肺发育不成熟,结合胎龄可见肺发育处于小管、囊泡期,提示YKL-40缺乏导致肺泡减少及结构简单化。另有研究[16]显示,采用转基因YKL-40可保护高氧环境下肺功能,因此当YKL-40处于高水平时,可抑制高氧下肺损伤,可能是BPD防治的靶点。sRAGE则通过与配体结合对配体和膜RACG的结合进行限制,高氧可导致瀑布式炎症级联反应。RAGE在BPD中有重要作用,当Ⅰ型肺泡上皮细胞损伤时,RACG的胞外段经溶蛋白性裂解作用从对膜RACG分子中裂解下来后形成sRACG,通过受损肺泡壁以及毛细血管壁的进入循环系统内,因此检测较为方便,其作为Ⅰ型肺泡细胞损伤标志物用于BPD的诊断为临床提供了新的思路。MMP-16为膜型基质金属蛋白酶,其表达高水平时提示肺泡基底膜损伤,细胞外基质降解,肺渗透性增加。既往研究[17-18]报道,MMP-16与早产儿感染有关,并一定程度参与支气管、肺泡的发育不全。本次研究通过绘制ROC曲线,初步得出最佳界值,可能为BPD的评估提供一定的定性依据,但仍需继续扩大样本分析,且所选病例均为本院收治,还需多中心的分析以获得更为可靠的结论,这也是本次研究的局限。

综上,产前感染、机械通气、机械通气时间≥7 d、输注红细胞悬液、sRAGE≥55.67 ng/L、YKL-40≤62.71 ng/mL、MMP-16≥68.74 ng/mL为NRDS患儿并发BPD的危险因素,需引起临床重视。

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