老年急性髓系白血病的治疗进展

乐丽霞 李丹红 张思源 胡星月 朱玲玲

牡丹江医学院附属红旗医院血液科，黑龙江牡丹江 157000

急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）是一种高度异质且复杂的血液系统疾病，其特征在于细胞快速增殖，侵袭性的临床病程和普遍较高的死亡率。美国国立综合癌症网络指出AML 是老年人的疾病，大约54%的患者年龄≥65 岁，且中位年龄在68～71 岁，且随着人口老龄化趋势的不断加剧，发病率逐年上升。相比年轻的AML 患者，老年AML 患者的体能差、合并症多、个体差异大，且老年人的心、肺、肾等重要脏器衰退，本身骨髓造血功能明显衰退，药物耐受性差，易继发感染以及不良染色体核型发生率高等，导致预后较差。Genovese 等研究结果发现，在65 岁以上的人群中，有10%的人出现了具有体细胞突变的克隆性造血功能，而在50 岁以下的人群中，只有1%的人出现了这种现象。可检测到的克隆性扩增最常涉及3 个基因（DNMT3A、ASXL1 和TET2）的体细胞突变，Jaiswal 等报道称这些基因参与AML 和骨髓增生异常综合征的发展。老年AML 患者具有高度异质性，故其治疗方案多为个体化治疗模式。本文将对目前老年AML 患者的治疗进展进行介绍。

1 化学治疗

1.1 标准化疗

对于新诊断为AML 的成年患者，AML 的标准诱导治疗方案仍为“3+7”方案（即3 d 的蒽环类药物联合7 d 的阿糖胞苷），这一方案已持续应用约50年，缓解率可达60%～80%。然而对于老年AML 患者，因其患者相关因素（如合并症、老年患者免疫力下降及缺乏看护的社会心理因素等）和疾病相关因素（如不良细胞遗传学、分子生物学异常以及化疗药物耐药等）的复杂结果，导致其化疗耐受力较差、死亡率较高，即使能够耐受化疗药物的毒副作用，也难以达到和年轻患者一样高的缓解率及生存时间。也有研究证明，标准化疗能够提高老年AML 患者的疗效，但普遍认为对老年AML 患者需要采取评估策略进行个性化治疗，评估为有资格接受强化疗的患者可进行标准诱导缓解治疗，且接受标准诱导缓解治疗的非高危组老年AML 患者的疗效明显优于其他老年AML 患者。故老年AML 患者的最佳治疗方案仍有待进一步研究。

1.2 减低强度的化疗

对于一些难治复发的AML 患者或一些不适宜强化疗的老年AML 患者可选用减低强度的化疗来治疗。国内外临床研究尚未给出老年AML 患者某一种最佳的治疗方案，但由小剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素联合粒细胞集落刺激因子组成的CAG 方案或小剂量阿糖胞苷、高三尖杉酯碱联合粒细胞集落刺激因子组成的HAG 方案为老年或难治复发AML 患者提供了治疗选择。阿克拉霉素是一种寡糖蒽环类抗生素抗肿瘤药，它可以插入DNA 中，并与拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ相互作用，从而抑制DNA 复制和DNA 修复。阿糖胞苷是一种嘧啶类抗代谢药物，它的主要作用在于有效抑制S 期增殖期细胞活性，抑制DNA 聚合酶合成，从而抑制肿瘤细胞的DNA 合成、复制过程，发挥抗肿瘤效果，多与其他药物联合应用治疗白血病。粒细胞集落刺激因子受体几乎表达于所有白血病细胞，它可诱导白血病细胞周期的改变而增强化疗药物的细胞毒作用，提高完全缓解率（complete response，CR）。长期应用G-CSF 可以诱导AML 细胞分化，抑制克隆性白血病细胞的自我更新，同时诱导凋亡。CAG方案是一种小剂量长疗程、毒性低、安全性高的化疗方案，目前在我国和日本已广泛应用于治疗AML和骨髓增生异常综合征患者，尤其是高危和老年患者。虽有一定疗效，但对于一些不良染色体核型的治疗仍不乐观。

2 靶向治疗

2.1 去甲基化药物

目前，去甲基化药物是临床上老年或复发难治的AML 患者常采用的方法，已被列为AML 的一线治疗药物。去甲基化药物的作用机制是通过抑制DNA甲基转移酶活性，引起DNA 低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。一项试验表明，对于≥65岁的AML 患者，与低剂量阿糖胞苷或支持治疗相比，地西他滨（Decitabine，DAC）具有更高的缓解率和总生存期（overall survival，OS）改善的趋势。体外实验表明，DAC 和阿糖胞苷协同诱导人白血病细胞凋亡。谢月等的研究结果显示，DAC 治疗48 h 后序贯阿糖胞苷，可协同抑制HL60 细胞增殖。这些可能为DAC 联合阿糖胞苷或以阿糖胞苷为基础的化疗方案治疗AML 提供了理论依据。国外有研究者也证实，DAC 联合标准诱导化疗方案在AML 患者中的安全性和可行性。一项前瞻性试验报告结果显示，DAC 联合阿糖胞苷、阿柔比星和粒细胞集落刺激因子方案耐受性好，对老年AML 患者（≥70 岁）具有良好的临床疗效。阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）与DAC 二者没有强烈的交叉耐药，DAC 治疗无效的患者应用AZA 可能有效。Smith 等的回顾性研究表明，与DAC 相比，用AZA治疗的中位OS 更长，住院风险较低。

2.2 BCL-2 抑制剂

维奈克拉是近年来国内外研究较多的一种药物，是一种新的、耐受性良好的治疗方案。它是一种口服BCL-2 抑制剂，联合低剂量阿糖胞苷（low-dose Cytarabine，LDAC）或去甲基化药物，已被美国食品及药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于不适合强化化疗的AML 老年患者的一线治疗。在评估维奈克拉与LDAC 或去甲基化药物联合的临床试验中，使用维奈克拉联合LDAC 或去甲基化药物治疗的老年患者的CR 和血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）分别为54%和67%，中位OS 分别为10.4 个月和17.5 个月，即与评估单一药物结果相比，联合用药更具有优势。国外研究表明，维奈克拉加地西他滨或阿扎胞苷在老年AML 患者中具有良好的安全性和总体缓解率，该研究结果显示400 mg 的维奈克拉联合去甲基化药物的治疗方案，在不适合强化化疗的老年AML 患者中，显示出良好的疗效和安全性，CR+CRi 高达73%。

2.3 FLT3 抑制剂

在新诊断的AML 患者中，约有1/3 发生了FLT3突变。对于高白细胞的老年AML 患者，因为他们对化疗和HMAs 的反应均较差，经常出现激酶突变，例如FLT3 内部串联重复，所以常与激酶抑制剂联合使用。Pacritinib 具有针对FLT3-ITD 和酪氨酸激酶域（tyrosine kinase domain，TKD）突变的体外活性，具有良好的耐受性，并在具有FLT3 突变的患者中联合化疗显示出初步的抗白血病活性。Sorafenib 和DAC联合治疗产生协同作用，可抑制细胞增殖，激活活性氧（reactive oxygen species，ROS）形成，并最终诱导细胞凋亡。Midostaurin 是FLT3 的有效抑制剂，对表达突变体和WT-FLT3 的细胞表现出抗增殖作用，它通常作为单一药物给药时具有良好的耐受性，当与标准诱导化疗联合使用时，血液毒性会大大增加，但与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合使用时，可能在未获得严重毒性前即可获得造血干细胞移植的资格。故应针对每位患者进行个体化与联合治疗的选择。

2.4 异柠檬酸脱氢酶1/2 抑制剂

Ivosidenib 是一种突变的异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1 口服靶向小分子抑制剂，而Enasidenib 是一种IDH 2 抑制剂。Ivosidenib 和Enasidenib 代表了靶向治疗老年及复发难治AML 患者的重要进展。两种药物均已获得FDA 批准，分别用于IDH 1 和IDH 2 突变的复发难治AML 患者。有研究对HMAs 联合IDH 1/2 抑制剂在AML 中的疗效和安全性进行了评估，目前已有报道，阿扎胞苷和Ivosi denib 随着联合剂量的增加、分化和凋亡增强，但DAC 联合IDH 1/2 抑制剂的报道较少见。

2.5 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase in hibitor，HDACis）是一种表观遗传抑制剂，研究已显示，HDACi（例如Panobinostat、Vorinostat 和Tricostatin A）可促进细胞死亡、自噬、凋亡，但这些抑制剂一般不单独使用，而是多与其他药物联合使用。Panobinostat在包括AML 在内的晚期血液恶性肿瘤的早期临床试验中，显示出作为单一药物的适度作用，也显示出极低的总体和部分缓解率。而Panobinostat 与DAC 的组合均导致原发性AML 细胞活力显著降低，且Panobinostat 和AZA 在AML 中的组合获得了相似的结果，并显示出体内和体外的协同作用。Ⅰb/Ⅱb 期试验在新诊断为AML 的老年患者中，将Panobinostat与化学疗法相结合，然后维持期单用Panobinostat，结果表明，这是一种安全有效的治疗方法。Ⅰ/Ⅱ期吉姆单抗与Vorinostat 和AZA 联合使用的研究表明，这种三联组合在患有顽固性或复发性AML 老年患者中应用具有活性。然而，当将Vorinostat 与AZA 联合使用时，与仅使用AZA 治疗的患者相比，AML 患者的OS 并未增加。

3 造血干细胞移植

同种异体造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）一直是难治性AML 患者中最有治愈潜力的治疗选择方案。已发表的数据表明，对于初次完全缓解的高危和中危风险AML 患者，建议使用allo-HSCT，但不建议将其用于低危AML 患者。尽管allo-HSCT 对于AML 患者的治愈率较高，但它与移植相关的发病率和死亡率密切相关。在没有HLA 匹配的同胞供体的情况下，使用替代供体移植物会增加移植相关的发病率和死亡率的风险和严重性。自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）最初旨在巩固缺乏同胞供体或不适合allo-HSCT 的AML 患者的缓解。其优点是低的非复发死亡率，以及不存在移植物抗宿主病的风险，但由于缺乏移植物抗白血病效应，较高的复发率可能会抵消这些益处。虽allo-HSCT 仍是针对高危患者的一线治疗方法，但是auto-HSCT 再次引起了越来越多的关注。有报告比较了allo-HSCT 和auto-HSCT 的生存率相似，并得出结论认为auto-HSCT 仍应被视为allo-HSCT 的有效替代品，并应在AML 缓解后策略中予以考虑。一项单中心回顾性分析专门研究了对年龄＞65 岁初次完全缓解的AML 患者使用auto-HSCT 巩固治疗的益处和耐受性。与同年龄组未进行auto-HSCT 巩固治疗的患者相比，接受auto-HSCT 巩固治疗的65 岁以上的AML 患者无进展生存期和OS 更长。重要的是，年龄较大的AML 患者接受auto-HSCT 的无进展生存期和OS与65 岁以下患者相当。这些数据表明auto-HSCT是一些老年AML 患者的一种治疗选择。但是，目前缺乏针对老年AML 患者接受auto-HSCT 巩固治疗与巩固化疗或auto-HSCT 相比获益的前瞻性研究。因此，老年AML 患者进行auto-HSCT 治疗仍有待研究。

4 小结

老年AML 患者通常无法通过传统的化疗方案治愈，其治疗选择主要取决于其三大危险因素，如年龄、状态（包括体能状态、健康状态、社会心理状态、共患病状态及经济情况）和细胞遗传学异常，尽管上述治疗的种类及方法繁多，目前的治疗效果仍不太理想。大体而言，临床上，常根据患者的器官功能、身体机能、合并症等个人状态决定治疗强度，绝大多数患者的治疗方案都是减低剂量的。提高老年AML 患者的生活质量，是一直追求的目标。随着细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学等学科的不断发展以及新型药物的研究，相信未来老年AML 患者的治疗一定会更上一层楼。