酸枣仁汤加减联合奥拉西坦胶囊治疗肝阴不足型老年卒中后认知障碍伴失眠的临床疗效及对患者神经功能的影响※

黄烈弥 张 鼎 李名飞 孙 瑞 喻佳丽 郭 洪

(湖北省武汉市第六医院康复医学科，湖北 武汉 430015)

卒中发病具有发病率高、致残率高、复发率高、死亡率高的特点，研究报道我国每年新发卒中患者约200万人，其中约50万患者存在卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment, PSCI)[1]。除认知障碍外，患者因记忆力、定向力、感知觉及执行力等损伤导致肢体不协调，影响日常生活，也容易导致患者心理状态改变，产生失眠症状。研究表明，PSCI患者失眠发生率为50%～70%，远高于普通人群[2]。当老年卒中患者出现认知障碍，并伴有失眠症状，会加重患者身体负担，影响疾病转归，增加死亡率。目前，临床治疗PSCI主要有西药、中医汤剂、中西医康复治疗和中西医结合治疗等[3-5]，但单一的中医治疗或西医治疗对PSCI症状的改善均存在治疗效果有限、停药后易复发等缺点。近年来，随着临床研究的深入，发现中西医联合治疗PSCI效果更好[6-8]。2018年3月至2019年6月，我们应用酸枣仁汤加减联合奥拉西坦胶囊治疗肝阴不足型老年PSCI伴失眠62例，并与单纯应用奥拉西坦胶囊治疗62例对照，观察临床疗效及对患者神经功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部124例均为我院康复医学科门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组62例，男34例，女28例；年龄55～72岁，平均(64±4.2)岁；卒中病程3～12个月，平均(5.9±2.1)个月；认知障碍伴失眠病程4～11个月，平均(5.9±1.1)个月；脑出血27例，脑缺血35例。对照组62例，男32例，女30例；年龄54～70岁，平均(63±3.3)岁；卒中病程3～13个月，平均(6.0±2.3)个月；认知障碍伴失眠病程4～12个月，平均(5.9±2.1)个月；脑出血26例，脑缺血36例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 PSCI诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]、《中国脑出血诊治指南(2019)》[10]、《卒中后认知障碍管理专家共识》[11]。失眠诊断参照《中国失眠防治指南》[12]中非器质性失眠的诊断标准。中医诊断符合《失眠症中医临床实践指南(WHO/WPO)》[13]中相关标准，中医辨证符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]中肝阴不足型标准，主症：心烦不寐，颧红潮热，手足心热；次症：口干少津，心悸，健忘；舌脉：舌红，苔少，脉细数或弦细。符合1项主症和至少2项次症，结合舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；年龄60～80岁；无其他疾病影响睡眠者；神志清楚可配合研究治疗者；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 患者合并冠心病或脏器衰竭等重大疾病；其他疾病继发患者认知障碍；治疗期间服用其他相关药物导致失眠者；对治疗药物过敏，或拒绝干预者；卒中前已存在失眠，或有癫痫、脑炎、头部损伤等疾病无法配合试验研究。

1.3 治疗方法 2组均开展健康教育，监测患者血压、血脂、血糖等。联合居家治疗。远程会诊：建立患者微信群，由内科医师、心理咨询师、康复师组成患者居家康复管理团队，随时沟通病情。由内科医师及康复医师进行康复评估和制订康复方案，指导患者康复训练。饮食指导：以清淡、富含营养的流质食物为主，保证新鲜瓜果蔬菜的摄入。运动功能训练：包括翻身、坐位、站位、步行、关节活动、肌力增强、平衡协调、姿势矫正等，均在确保患者安全的前提下进行。

1.3.1 对照组 予奥拉西坦胶囊(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20031033)800 mg，每日2次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上应用酸枣仁汤加减。药物组成：酸枣仁30 g，熟地黄15 g，茯苓15 g，山茱萸15 g，川芎20 g，合欢皮20 g，知母10 g，甘草6 g。如头目眩晕加白芍、当归养血活血；睡而易惊醒加珍珠母、龙齿重镇安神；醒有盗汗加牡蛎、五味子生津止渴以敛汗。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①采用简易精神状态检查量表(mini mental state assessment，MMSE)评分[15]和匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI)[16]评估患者治疗前后认知功能、睡眠质量。当MMSE评分≤26分时，可定性为认知障碍，MMSE评分越低则认知功能障碍越严重。PSQI总评分21分，PSQI评分越高则睡眠质量越差。②采用卒中专用生活质量量表(SS-QOL)[17]评估患者生活质量，SS-QOL总评分245分，SS-QOL评分越高表示患者生活质量越高。③采用中医证候评分[14]评估患者中医症状改善情况，无症状记0分，主症心烦不寐、颧红潮热、手足心热按轻、中、重度分级，分别记2、4、6分；次症口干少津、心悸、健忘按轻、中、重度分级，分别记1、2、 3分；舌苔、脉象不记分。④采集患者治疗前后空腹肘静脉血5 mL，3000 r/min离心15 min，分离血清备用，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)、乙酰胆碱(Ach)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)水平，试剂盒均购自南京建成科技有限公司。

1.5 疗效标准 治愈：无明显失眠症状，中医证候评分减少超过95%；显效：临床症状显著改善，中医证候评分减少超过70%；有效：临床症状取得一定改善，中医证候评分减少超过30%；无效：相关临床症状无明显改善，中医证候评分减少低于30%[14]。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总病例×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组总有效率93.5%(58/62)，对照组总有效率80.6%(50/62)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.2 2组治疗前后MMSE、PSQI评分比较 2组治疗后MMSE评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，PSQI评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组MMSE评分高于对照组(P<0.05)，PSQI评分低于对照组 (P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MMSE、PSQI评分比较 分，

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组中医证候各项评分及总评分均低于对照组 (P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.4 2组治疗前后SS-QOL评分比较 2组治疗后生活影响、心理状态、身体状态、自理能力评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后治疗组生活影响、心理状态、身体状态、自理能力评分均高于对照组 (P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后SS-QOL评分比较 分，

2.5 2组治疗前后神经功能指标比较 2组治疗后NSE水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平均较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组NSE水平低于对照组(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平高于对照组 (P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后神经功能指标比较

3 讨论

PSCI对患者机体及心理影响巨大，增加了患者康复难度，是卒中患者发病率高、致残率高、复发率高、死亡率高的重要原因之一。因此，积极防治PSCI有利于提高患者生活质量，提高康复率。研究显示，卒中患者认知功能已成为患者预后的一个关键预测因子[18]，患者认知功能恢复越好，患者预后越好[19]。卒中后患者因心理、生理原因，易出现入睡时间长、易醒、醒后难复眠等睡眠障碍。睡眠质量降低可进一步加重认知障碍，同时睡眠障碍也可表现为认知障碍的伴随症状[20]。睡眠质量下降影响卒中患者康复，增加卒中复发的风险，甚至诱发患者抑郁。研究发现，奥拉西坦可有效保护受损的神经细胞，提高记忆与思维能力，在老年认知障碍治疗中广泛应用[21]。卒中后失眠患者比卒中患者更易出现抑郁、焦虑、神经功能缺损[22]，由于老年患者身体功能下降，老年卒中患者中失眠比例逐渐增多，即使加用抗抑郁药物，改善失眠的疗效也不理想。近年来，随着临床研究的深入，发现中西医联合治疗PSCI伴失眠效果更好。

中医学并无老年PSCI伴失眠病名，可归为“痴呆”“不寐”范畴。多因患者年老，脏腑精气衰败，加之七情不宣，情志过极，或因饮食不节、劳逸太过引起阴阳失调。其病位在心，发病与肝密切相关，肝阴不足，阳不入阴，阴阳失调，而致失眠。有研究发现，酸枣仁汤加味能改善老年PSCI伴失眠患者脑血流量，具有较好的临床疗效[23]。酸枣仁汤出自张仲景《金匮要略》，主治肝血不足，内扰心神而致失眠。重用酸枣仁为君，入肝、胆、心经，益肝血，养心阴；臣以熟地黄、茯苓、川芎、知母滋阴补血，疏肝理血，养心阴，清热除烦；佐以山茱萸、合欢皮，补益肝肾，涩精固脱，解郁安神；使以甘草，和中缓急，调和诸药。全方共奏调和阴阳、补益肝肾、安神养血之效。

多项研究证实，MMSE评分评估患者认知状况，PSQI评分评估患者睡眠质量可行可靠[24-25]。本研究结果显示，2组治疗后MMSE评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，PSQI评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组MMSE评分高于对照组(P<0.05)，PSQI评分低于对照组 (P<0.05)。说明酸枣仁汤加减联合奥拉西坦胶囊能有效改善肝阴不足型老年PSCI伴失眠患者认知障碍和睡眠质量。SS-QOL可评价患者治疗前后生活质量的改变[26]。本研究结果显示，2组治疗后中医证候各项评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组中医证候各项评分及总评分均低于对照组 (P<0.05)。2组治疗后生活影响、心理状态、身体状态、自理能力评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后治疗组生活影响、心理状态、身体状态、自理能力评分均高于对照组 (P<0.05)。可见酸枣仁汤加减联合奥拉西坦胶囊能改善肝阴不足型老年PSCI伴失眠患者中医症状，从而提高患者生活质量。

血清NSE是广泛存在于神经组织中的一种特异酶，可作为判断老年PSCI患者病情严重程度的特异性标志物之一[27]；Ach为内源性神经递质，在学习记忆中起重要作用[28]；DA是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，DA功能障碍可导致睡眠障碍和认知障碍[29]；5-HT是一种神经递质，负责在神经细胞之间传递信息，在抗抑郁和认知功能障碍治疗中具有关键作用[30]。本研究结果显示，2组治疗后NSE水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平均较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组NSE水平低于对照组(P<0.05)，Ach、DA、5-HT水平高于对照组 (P<0.05)。说明酸枣仁汤加减联合奥拉西坦胶囊治疗肝阴不足型老年PSCI伴失眠，能改善患者血清NSE、Ach、DA、5-HT水平。

有研究显示，自我管理能力的提高可提高卒中患者生活质量，减少并发症，降低复发率[31]。因此，本研究给予患者居家治疗，通过建立患者微信群，指导患者进行康复训练。根据老年卒中患者身体情况进行多感官刺激的游戏训练、认知训练及心肺功能训练。通过增强我管理能力，提高生活质量，减少并发症，降低复发率。

综上所述，酸枣仁汤加减联合奥拉西坦胶囊治疗肝阴不足型老年PSCI伴失眠，能改善患者血清NSE、Ach、DA、5-HT水平，改善患者认知障碍，改善患者睡眠质量、中医症状，从而提高患者生活质量，值得临床推广应用。