终末期肾脏病患者肝纤维化的发生及影响因素分析

谢书乐，张 瑾，张 培，吴永贵

终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)作为各种慢性肾脏疾病不可逆转的终末阶段，可造成全身多脏器系统的损伤，其中，肝纤维化是常见的脏器损伤之一。肝纤维化是多种慢性肝损伤引起的异常修复反应，主要的病理机制为来自于肝星状细胞的弥漫性细胞外基质的过度沉积，其激活并转化为肌成纤维细胞的机制是肝纤维化发生发展的中心环节[1]。ESRD患者相较于普通人群，有更高的发生慢性肝病的风险[2]。对于慢性肾脏病患者，早期诊断肝纤维化并及时干预治疗，是降低肝硬化发生率、减少死亡风险的有效手段。该研究将通过采用瞬时弹性成像技术来评估ESRD患者肝纤维化程度，了解ESRD患者中肝纤维化的发生情况，并结合临床资料探讨ESRD患者肝纤维化发生的影响因素，为在临床工作中早期发现并诊断肝纤维化提供思路。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取2021年1—10月于安徽医科大学第一附属医院住院的83例ESRD患者作为研究对象。根据有无肝纤维化的发生分为肝纤维化组(n=46)与非肝纤维化组(n=37)。收集研究对象的年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)、既往史等病历资料。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：① 符合美国肾脏病基金会K/DOQ I分级CKD5期诊断标准，肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<15 ml/(min·1.73 m2)，持续至少>3个月，eGFR采用肾脏病饮食改良公式(MDRD)计算：eGFR=186×血清肌酐-1.154×年龄-0.203×0.742(女性)，结果采用ml/(min·1.73 m2)表示；② 年龄18～65岁；③ 3周内均未曾服用激素、细胞毒类、他汀类药物；④ 腹膜透析患者需满足规律透析时间>6个月，未变更透析方式。排除标准：① 伴随感染、创伤或其他急性应激状态；② 伴随系统性红斑狼疮、类风湿性关节等免疫系统疾病；③ 伴随肝炎病毒感染(乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等)的血清学证据；④ 存在药物性或酒精性肝炎。本研究由安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准(审批号：PJ2018-13-10)，所有研究对象均签署知情同意书。

1.3 实验室指标检测方法所有患者的血样均在入院后24 h内清晨空腹静息状态下采集。血清补体测定采用免疫比浊法，采用贝克曼库尔特公司的补体测定试剂盒，在Beckman Coulter AU5800分析仪上完成。血常规结果使用日本Sysmex公司的XE-5000血细胞分析仪进行处理，肝肾功能、血脂、电解质等生化指标采用全自动生化分析仪检测。

1.4 肝纤维化的检查与诊断

1.4.1肝纤维化的检查 肝脏纤维化程度采用瞬时弹性扫描仪FibroTouch检测。FibroTouch机器为无锡海斯凯尔医学技术有限公司制造。测量前嘱患者禁食2 h以上，如为腹膜透析患者，需要求患者放空腹透液，空腹进行检测。测量时患者充分暴露肝右叶区的肋间隙，于肋间隙选定测量位置, 要求避开肝脏边缘及大血管结构，进行连续检测并获得测量值，要求操作成功率≥60%且四分位数间距/中位数≤0.3，以10次成功测定值的中位数即为最终测定值，以肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM)表示。本研究所有肝纤维化检查均由同一位医师完成，以减少检测偏倚。

1.4.2肝纤维化的诊断 根据瞬时弹性成像技术在肝纤维化无创诊断中的应用[3]：肝脏硬度值≥7.3 kPa即认为存在肝纤维化。肝脏硬度值与组织病理学分期的对照参考标准：LSM≤7.3 kPa为F0期，7.317.5 kPa为F4期(肝硬化期)。

2 结果

2.1 ESRD患者肝纤维化发生情况本研究共纳入83例ESRD患者，其中男性41例(49.40%)，女性42例(50.60%)，年龄18～63(47.29 ± 10.01)岁；行腹膜透析治疗患者42例，未行腹膜透析患者41例。83例患者中有46例(55.42%)合并有肝纤维化，37例(44.58%)未合并有肝纤维化。F0期37例(44.58%)，≥F1期24例(28.91%)，≥F2期13例(15.66%)，≥F3期9例(10.84%)，F4期0例。

2.2 ESRD患者肝纤维化组与非肝纤维化组临床资料比较两组之间进行比较，肝纤维化组患者白细胞相对较低(t=3.423，P=0.001)，补体C3、补体C4水平较低(t=3.283，P=0.002；t=3.396，P=0.001)，红细胞沉降率水平较低(Z=2.396，P=0.017)。两组患者在丙氨酸氨转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等指标上差异无统计学意义。见表1。

表1 ESRD患者肝纤维化组与非肝纤维化组临床资料比较[M(P25，P75)]

2.3 ESRD患者不同肝纤维化分期临床资料比较在不同肝纤维化分期中，白细胞、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、补体C3、补体C4、红细胞沉降率差异有统计学意义，其余指标差异无统计学意义。见表2。

表2 ESRD患者不同肝纤维化分期临床资料比较[M(P25，P75)]

2.4 ESRD患者发生肝纤维化的单因素Logistics分析单因素Logistics回归分析后显示，白细胞、LDH、补体C3、补体C4、红细胞沉降率与肝纤维化的发生相关(P<0.05)，与其他指标无相关性(P>0.05)，见表3。

表3 ESRD患者发生肝纤维化的单因素Logistics分析

2.5 ESRD患者发生肝纤维化的多因素Logistics逐步分析以有无肝纤维化发生为因变量，将单因素回归分析有差异的因素纳入模型，多因素二元Logistics分析结果显示，补体C4、LDH是ESRD患者肝纤维化发生的相关因素(OR=0.930，95%CI：0.872～0.992，P=0.028；OR=1.016，95%CI：1.005～1.027，P=0.004)。见表4。

表4 ESRD患者发生肝纤维化的多因素逐步Logistics分析

3 讨论

研究[4]认为，肝纤维化是进展为肝硬化、甚至肝癌的第一步表现，早期发现并治疗是预防肝纤维化的有效手段。而与一般人群相对比，ESRD患者具有更高的肝纤维化发生率[5]；在本研究中，ESRD患者肝纤维化的患病率为55.42%，以早期肝纤维化为主，且补体C4、LDH是肝纤维化发生的相关影响因素。

研究[6]表明，腹膜透析治疗带来的高葡萄糖负荷量及机械损伤是肝纤维化发生的重要危险因素。但在本研究中，尽管腹膜透析患者的肝纤维化发生率高于ESRD非腹膜透析患者的(61.90%vs48.78%)，但组间比较差异无统计学意义(χ2=1.446，P=0.229)，尚不能肯定腹膜透析患者发生肝纤维化的风险更高。由于本研究只纳入了83例ESRD患者，可能与样本量不足相关，故有待于大样本试验的进一步研究。

多项研究表明，ESRD患者血清补体水平往往表现为补体C3的降低和补体C4的升高[7]，而肝纤维化的发生则伴随C3、C4水平的降低[8]。本研究显示，在未发生肝纤维化时，ESRD患者C4水平偏高，这可能与原发肾脏病造成的全身慢性炎症导致C4合成增加有关[9]。多因素回归分析表明C4是ESRD患者肝纤维化发生的独立危险因素，并且ESRD患者在发生不同程度的肝纤维化时，其血清C4水平同样存在差异。C4水平在≥F1期出现一定的下降之后，在≥F2期表现为一过性的升高，随着肝纤维化程度逐渐加重，在≥F3期，C4水平出现显著的降低，呈现出非线性改变，但整体仍表现为下降趋势，这与郭飞波[10]的研究结果一致。补体C4水平的降低反映出补体系统的过度激活，导致最终膜攻击复合物及全身炎症因子的生成增加，同时，C4在激活的过程中，增加了纤维连接蛋白、丝氨酸蛋白酶等因子的产生[11]，与其裂解产物C4a共同沉积在肝脏中，直接造成了肝细胞的损伤，进一步促进了肝纤维化的发生。而此时肝脏尚处于早期肝纤维化状态，仍具有强大的储备及代偿能力，使补体C4在一定的消耗后产生代偿性的增加，但随着肝纤维化程度的加重，肝脏开始逐渐失去代偿能力，最终表现为补体C4水平的显著下降。

LDH作为临床反映肝功能的指标之一，本研究提示肝纤维化组具有更高的LDH水平，并且LDH升高是肝纤维化发生的独立危险因素。F0期与≥F1期LDH水平未见明显差异，在≥F2期、≥F3期出现显著升高，提示高水平的LDH可能与更严重的肝纤维化程度相关。这可能与LDH升高导致厌氧糖酵解途径中的乳酸产生增加，带来的细胞外低pH值环境使肝细胞损伤相关[12]，同时，LDH与乏氧诱导因子的表达显著相关[13]，异常激活的乏氧诱导因子不但可以通过介导Kupffer细胞和巨噬细胞产生高水平的分泌生长因子，还可以直接驱动促炎细胞因子的生成，这些都将促使肝星状细胞转化为肌成纤维细胞，诱导肝纤维化的发生[14]。

综上所述，ESRD患者肝纤维化发生率较高，以轻度肝纤维化为主，并且血清补体C4、LDH是肝纤维化发生的影响因素。对于ESRD患者合并有低水平补体C4、高水平LDH时，具有更高的发生肝纤维化的风险。因此，建议对于ESRD患者进行肝纤维化的常规筛查，以便尽早诊断并干预治疗，减少肝纤维化疾病进展的风险。同时，该研究为小样本、横断面研究，没有对入组患者肝纤维化程度及补体C4、LDH水平进行长期动态随访，仍有待大样本、纵向性研究进一步证实。