新生儿呼吸窘迫综合征并发支气管肺发育不良的高危因素及临床特征分析

卢娟 潘家华 张兰

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)及支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿生后两种常见疾病，BPD常发生在早产儿发生NRDS之后，由于机械通气的广泛应用、高浓度氧的吸入及炎症反应等因素，BPD发生率也随之升高[1]。近年来，产前糖皮质激素和生后肺表面活性物质(pulmonary surfaetant，PS)的使用，已经大大减少了重度BPD的发生率，但在临床中仍能见到较多轻、中度支气管肺发育不良患儿。BPD又称新生儿慢性肺病，该病患儿常离氧困难，并在一定程度上延长了早产儿的住院时间，增加了死亡率，并在住院期间其他并发症的发生率亦明显增加，患儿生存后常常发生反复呼吸道感染、持续肺功能异常、反复喘息等远期并发症，容易演变为慢性阻塞性肺部疾病[2]，且可引起生长发育迟缓，增加了神经系统后遗症概率，影响患儿的远期生存质量[3-4]。本研究旨在分析了解NRDS合并BPD的高危因素及临床特点，为已患NRDS的新生儿，预防进一步发生BPD提供了依据。

资料与方法

一、临床资料

选择2017年2月至2021年9月于我科NICU住院治疗的173例患新生儿呼吸窘迫综合征的新生早产儿作为研究对象，其中，88例生后28天仍需要氧气支持的为BPD组，另外85例生后不需要氧气或者生后28天内可以撤离氧气的早产儿为非BPD组，本研究遵循中国科学技术大学附属第一医院医学研究伦理委员会制定的伦理学标准，得到该委员会批准(2021-RE-104)。

二、方法

1 纳入标准

所有患儿均符合新生儿呼吸窘迫综合征和支气管肺发育不良的诊断标准。NRDS的诊断标准：①早产儿数小时出现进行性呼吸困难、青紫和呼吸衰竭；②肺X线变化：I级和Ⅱ级为早期，Ⅲ级和Ⅳ级病情为重。BPD的诊断标准及分度标准来源于第4版《实用新生儿学》的最新诊断标准，指任何氧依赖(FiO2>2l%)超过28天的新生儿，如，胎龄<32周，根据矫正胎龄36周或出院时需氧(FiO2)：分为：①轻度BPD：未用氧；②中度BPD：需用氧，FiO2<30%；③重度BPD：需用氧，FiO2>30%或需要机械通气；如胎龄≥32周，根据生后56天或出院时需氧分为上述轻、中、重度BPD。排除标准：先天肺部及心脏畸形等原因造成的离氧困难、遗传代谢性疾病；入院时日龄>28d者，生后未满28d放弃治疗或死亡者；住院资料不完整者。

2 研究指标

①新生儿生后及入院时情况：包括胎龄、性别、出生体重、分娩方式、有无宫内窘迫、生后Apgar评分等。②母孕期和产前情况：包括母亲年龄、有无胎膜早破史、有无合并妊娠期高血压、产前糖皮质激素应用情况、孕期合并感染等情况。③患儿住院期间治疗情况：包括有无使用PS、机械通气时间、用氧时间等。④合并症和远期预后：包括动脉导管未闭(patent ductusar teriosus，PDA)、呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)、肺出血、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enteroeolitis，NEC)、高胆红素血症、败血症、颅内出血等。记录患儿的后期预后情况。以上合并症的诊断均来源于第4版《实用新生儿学》。

三、统计学方法

结 果

一、两组新生儿临床资料对比

173例患NRDS的新生儿中，发生BPD 88例，其中轻度59例，中度24例，重度5例。BPD发生率为50.9%，85例未发生BPD，为对照组。

对两组新生儿临床特征及母亲产前产时情况进行统计分析得出：胎龄、出生体重、出生身长、Apgar 1分钟≤7分、胎膜早破，在两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而孕母年龄、患儿性别、母亲受孕方式及分娩方式、产前使用激素和妊娠期高血压，在两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患儿出生基本情况的比较

二、两组新生儿住院治疗情况比较

对两组新生儿住院治疗进行统计学分析得出，使用肺表面活性物质、机械通气时间、用氧持续时间在两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组新生儿治疗情况的比较

三、两组新生儿合并症比较

对两组新生儿合并症进行统计分析得出：呼吸机相关性肺炎、PDA、高胆红素血症、败血症在两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，肺出血、NEC、颅内出血、巨细胞感染在两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 两组新生儿合并症比较

四、多元Logistic回归分析

结合既往研究和临床经验，以BPD发生状况为因变量，赋值1=发生，0=未发生。将BPD发生的12项可能的影响因素，进行非条件Logistic回归分析，变量赋值情况(见表4)。回归过程采用后退法进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。分析结果显示，出生胎龄和出生体重为保护因素，出生胎龄30～32.5周相对于25.0～29.9周，OR值为0.225(95%CI: 0.088～0.573)，出生体重1300～2190g相对于580～1299g，OR值为0.227(95%CI: 0.086～0.596)。胎膜早破和PS使用为BPD发生的独立危险因素，OR值分别为2.693(95%CI: 1.124～6.454)、7.618(95%CI: 3.290～17.640)(见表5)。

表4 NRDS合并BPD危险因素的变量赋值情况

表5 NRDS合并BPD危险因素的多元Logistic回归分析

对本组患儿住院期内发生的8个并发症，以BPD发生状况为因变量，赋值1=发生，0=未发生。将BPD发生的可能的影响因素，进行非条件Logistic回归分析，变量赋值情况(见表6)，回归过程采用后退法进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。经单因素分析发现，呼吸机相关性肺炎、PDA、高胆红素血症、败血症为BPD发生的危险因素(P<0.05)。将以上4个因素用多因素Logistic回归模型分析，结果发现，PDA、高胆红素血症、呼吸机相关性肺炎是NRDS患儿合并BPD的独立危险因素(见表7)。

表6 BPD 8项并发症的多因素Logistic回归变量赋值情况

表7 NRDS合并BPD4项危险因素的多因素Logistic回归分析

讨 论

NRDS早产儿合并BPD的发生机制目前尚不明确。既往研究表明其发生机制可能与早产儿肺部发育不成熟、长时间机械通气、持续吸入高浓度氧有关[5]。但是随着生后，肺表面活性物质的应用，持续高流量氧和持续高容量机械通气等情况逐渐减少。许多研究表明：炎症反应能够促使BPD的发生[6]。根据既往研究[7]，孕母孕期合并绒毛膜羊膜炎、胎膜早破与BPD发病同样密切相关，患儿生后对炎症因子的暴露，如新生儿败血症、肺部感染等亦增加了BPD的发生[8]。还有研究表明，生后输液过快过多和动脉导管未闭也显著增加了BPD的发病[9]。另外，遗传因素也起到一定作用[10-11]。由此可见，BPD 病因复杂，肺组织发育不成熟、遗传易感性等多因素均可导致 BPD 的发生[10]，国内外多次研究显示，胎龄小和出生体重低，是早产儿BPD发生的高危因素，胎龄22至24周的早产儿支气管肺发育不良的发生率为 72%～79%，胎龄25至28周的早产儿支气管肺发育不良的发生率为 50%～60%[12]。出生体重小于1000克早产儿支气管肺发育不良的发生率为75%。本研究结果显示，较大出生胎龄和较高出生体重为NRDS合并BPD的保护因素，与既往文献报道一致。

NRDS患儿如生后使用机械通气，其所致的呼吸机相关性肺炎和长时间氧疗亦可诱发BPD，因呼吸机通气时高容量和高压力，可引起肺泡过度扩张，引起肺部毛细血管内皮细胞、肺泡上皮细胞和基底膜破裂等机械性损伤，肺泡弹力纤维、结缔组织发育不完全，峰压过高，导致肺泡破裂及肺间质受损，引发了BPD的发生[13-14]。研究显示，机械通气时间越久，吸入氧浓度越高，吸氧时间越长，患儿BPD发生率越高，可能与高浓度氧生成大量高活性的超氧、过氧化氢及自由基等物质、从而扰乱细胞代谢，造成广泛细胞和组织损伤，此外，早产儿对氧化应激反应敏感，长时间低浓度吸氧亦可引起肺损伤，增加BPD发生机率，另外，由于早产儿各系统发育不成熟，自身免疫力低下，且临床中机械通气常需要多次插管，极易产生肺部感染，导致 BPD发生[15]。本研究显示长时间使用呼吸机、肺部反复感染、呼吸机相关性肺炎、用氧时间，为BPD发生的独立危险因素。因此，在临床治疗中应减少反复插管次数、缩短呼吸机通气时间和总用氧时间，从而降低早产儿BPD的发生率。

持续存在的动脉导管未闭会导致持续性左向右分流，导致肺血流及肺液增加，致肺水肿、心力衰竭甚至肺出血。大大增加了NRDS患儿BPD 的发生风险[16]。本研究结果显示，PDA是NRDS患儿并发BPD的独立危险因素。因此生后尽早关闭PDA、适当限制液体入量，是NRDS早产儿预防BPD发生的重要举措。

已有研究表明，BPD的发病还与肺动脉高压，贫血等因素有关[17-18]。本研究还显示，患儿生后合并高胆红素血症亦是NRDS患儿并发BPD的独立危险因素，因二者的发生均与感染、窒息、缺氧、酸中毒等因素有关，升高的胆红素血症亦对新生儿的心、肝、肺等重要脏器造成急性损伤，BPD即是发育不成熟的肺，因各种致病因素所致的急性肺损伤反应[19-20]。而肺出血、颅内出血、巨细胞病毒感染与 BPD没有明显相关性。由于本研究是单中心回顾性研究，地区及样本量有很大的局限性，在后期工作及研究中需要继续收集更多BPD患儿的临床资料，获取更全面的数据。

结论：BPD是由多种因素综合作用而致的疾病。胎龄越小，出生体重越轻，母亲有胎膜早破，出生时有窒息，合并PDA、高胆红素血症及肺部感染是BPD高危因素。因此，临床中如早期即诊断NRDS的患儿，尽可能减少用氧时间，减少有创呼吸机使用，及时关闭动脉导管，积极预防及控制高胆红素血症，积极预防产前及产后感染等策略，有助于降低BPD的发生。