超声引导下注射A型肉毒毒素治疗意识障碍患者流涎症的疗效观察*

叶 玲，吴鸿宇，周小妹△

1.合肥市第二人民医院 高压氧科（合肥 230011）；2.温州医科大学仁济学院（温州 325035）

唾液主要由腮腺、下颌下腺及舌下腺三对腺体分泌。健康成年人每天分泌0.5～1.5 L唾液，并吞咽入胃。不同状态下上述腺体的分泌量有所不同，在生理刺激即咀嚼时，腮腺分泌超过50%唾液；在平静状态，65%唾液由下颌下腺分泌[1]。流涎症是神经系统疾病的常见症状，由唾液分泌过多或吞咽困难造成。意识障碍是指由于各种严重脑损伤导致患者意识丧失的状态，如昏迷、植物状态和微意识状态[2]。意识障碍患者因吞咽功能障碍造成的流涎，不仅会引起口腔异味、皮肤破溃，甚至导致误吸，引起下呼吸道受累，并伴有急性或慢性肺炎，致使患者频繁住院甚至危及生命[3]。目前有多种治疗流涎症的方法：1）抗胆碱能药物：如阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵等，且被证实有效，但会出现口干、易怒、尿潴留、视力模糊等全身并发症，限制了其临床使用。2）手术治疗：破坏性大，只适合少数严重的流涎患者[4]。3）唾液腺放射治疗：虽可减少流涎，但不能忽视辐射带来的致癌风险。1997年， Bushara推荐使用A型肉毒毒素（botulinum toxin type-A，BoNT-A）注射入腮腺，治疗肌萎缩性侧索硬化所致的严重流涎症。由于操作简单和临床疗效满意，BoNT-A注射治疗流涎症已得到广泛应用[5]。近年来，国内外有关于BoNT-A治疗脑瘫、帕金森、侧索硬化流涎的临床应用报道，但对BoNT-A治疗意识障碍患者的流涎报道不多。本研究旨在分析超声引导下BoNT-A治疗意识障碍患者流涎的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020年1月至2021年12月在合肥市第二人民医院高压氧科住院的意识障碍气管切开流涎患者为研究对象，纳入标准：1）生命体征平稳，应用昏迷恢 复 量 表（coma recovery scale-revised，CRS-R）对其进行评估，确定意识状态为植物状态（vegetative state，VS）或微意识状态（minimally conscious state，MCS）；2）气管切开，经染料实验筛查明确有误吸患者；3）伴有流涎，流涎严重程度评分（drooling severity scale，DSFS-S）和流涎频率评分（drooling frequency scale，DSFS-F）均≥2分。排除标准：1）对BoNT-A及其组成成分过敏；2）6个月前有使用BoNT-A史； 3）纳入本研究前1个月内使用过抗胆碱能药物；4）合并严重的肝、肾、血液病及肿瘤病史。共纳入患者52例，按住院时间将2020年入院治疗的20例患者作为对照组， 2021年入院治疗的32例患者作为试验组。两组在性别、年龄、原发疾病等基线资料方面比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性（表 1）。

表1 两组基线资料比较[n（%）， ]

1.2 治疗方法

两组患者均给予口腔护理、气管切开护理、气道湿化、机械震动排痰、吸引口腔分泌物、吸痰等。试验组同时在超声引导下行腮腺、下颌下腺BoNT-A（兰州生物制品研究所，每瓶100 U）注射治疗，使用时采用0.9%氯化钠注射液将BoNT-A稀释成2 mL，患者在超声引导下接受双侧腮腺及下颌下腺注射。患者仰卧位，局部用酒精消毒，经超声识别腮腺后，每侧腮腺取4个注射部位，2个位于外耳道旁的腮腺头部，另2个位于腮腺尾部，每个点注射7.5 U；下颌下腺位于下颌体下缘及二腹肌前、后腹所围成的下颌三角内，取2点注射，每个点注射10 U（图1）。

图1 BoNT-A注射腮腺及下颌下腺的示意图

1.3 评价指标

1.3.1 流涎症状评分以流涎程度频率量表（drooling severity and frequency scale，DSFS）对 两组患者流涎症状的程度和频率进行评估： 1）DSFS-S评分 ：干燥（无流涎）计1分，轻微（仅嘴边有点湿）计2分，中度（嘴角和下巴都变湿）计3分，严重（使衣服变湿）计4分，极度（衣服、双手、托盘等都变湿）计5分。 2）DSFS-F评分：无流涎计1分，偶尔流涎计2分，经常流涎计3分；流涎不断计4分[6]。

1.3.2 唾液流率取4个干棉球，使用专用电子秤（精确度为0.001 g）测量干重后，分别置于患者两侧腮腺和下颌下腺的开口处，放置5 min吸收产生的唾液，5 min后取出棉球称湿重，30 min后重复上述步骤，取2次结果的平均值，计算平均唾液流率。

1.3.3 肺部感染情况采用临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）评估患者肺部感染情况。CPIS是常用的临床肺部感染评分指标，包括体温、白细胞计数、呼吸道分泌物、气体交换指数、X线胸片浸润影程度和气道吸取物细菌培养6个部分，总评分12分，每项最高2分，最低0分[7]。分别在治疗前及治疗后1个月，评估两组患者的流涎情况及CPIS。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。定量资料以（）表示，治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 两组治疗前后流涎程度和频率比较

治疗前，两组患者DSFS-S评分和DSFS-F评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗前后DSFS-S评分和DSFS-F评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组给予唾液腺BoNT-A治疗1个月后复查，DSFS-S评分和DSFS-F评分较治疗前及对照组治疗后明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2～3）。

表2 两组治疗前后DSFS-S评分比较（分， ）

表3 两组治疗前后DSFS-F评分比较（分， ）

2.2 两组治疗前后唾液流率比较

治疗前，两组患者唾液流率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1个月后，试验组唾液流率较治疗前及对照组治疗后明显降低，差异有统计学意义 （P＜0.05）（表4）。

表4 两组治疗前后唾液流率比较（g/min， ）

2.3 两组治疗前后CPIS评分比较

治疗前，两组患者CPIS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CPIS均下降，且试验组优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组治疗前后CPIS评分比较（分， ）

3 讨论

流涎是中枢神经系统疾病的常见症状，儿童常见病因是脑瘫及智力障碍，成人最常见病因是帕金森、脑外伤、脑卒中等[4]。目前国内外采用肉毒毒素治疗流涎症的研究不少，肉毒毒素治疗流涎的机制是阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放，造成涎腺副交感依赖的分泌功能受到抑制，从而导致唾液分泌减少[8]。

有研究[9]采用超声引导双侧腮腺和下颌下腺注射BoNT-A治疗帕金森流涎 ，1个月后复查，帕金森患者的唾液量减少。研究[10]表明，注射肉毒毒素可减少流涎患者发生吸入性肺炎次数，减少住院时间、抗生素使用时间和住院次数。Makino等[11]研究显示，流涎患者的生活质量受到较大影响，BoNT-A治疗可减少流涎，且与常规护理相比，极具成本效益。

口腔内分泌物是进入下呼吸道的重要感染源[12]，唾液分泌过多或吞咽障碍可导致流涎。意识障碍患者口腔内分泌过程正常，但舌肌松弛，吞咽和咳嗽反射减弱，呼吸道清除分泌物能力下降，分泌物排出困难，口咽部细菌增多，患者无法进行自主体位调节，咽喉部大量分泌物难以有效排出，可能会进入呼吸道[13-14]，故易发生误吸，诱发吸入性肺炎。吞咽造影检查和软管喉内镜吞咽检查是诊断误吸的金标准[15]，但上述评估方法需患者部分配合，对意识障碍患者进行评估存在困难。有学者[16]对误吸现象进行研究，将蓝色染料涂于患者舌面，再对气管内的分泌物进行检查，如果出现蓝色则证实舌面的分泌物进入了气管，存在误吸现象。本研究采用染料筛查明确患者存在误吸，在超声引导下双侧腮腺和下颌下腺注射BoNT-A进行治疗，1个月后患者唾液流率较治疗前明显减少，DSFS-S和DSFS-F评分均较注射前明显降低，同时CPIS较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明超声引导下唾液腺注射BoNT-A，可使唾液分泌减少，且能减轻肺部感染。

唾液的分泌受交感神经和副交感神经支配，不受自主控制，交感神经末梢释放出乙酰胆碱，刺激唾液腺体分泌唾液[17]。唾液腺内注射BoNT-A，能阻断乙酰胆碱的突触前释放，减少唾液分泌，优点是局部表达其抗胆碱能作用，而不产生系统性抗胆碱能药物治疗相关的不良反应[18]。有研究[17]表明，下颌下腺和腮腺同时注射肉毒毒素是必要的，可减少静息和刺激条件下的唾液分泌。本研究采用双侧腮腺和下颌下腺同时注射BoNT-A的方法，疗效较好。BoNT-A的剂量选择差异较大，一般推荐每个腺体使用0.5～1.0 U/Kg，而剂量20～30 U可能最有效[19-20]。腮腺的体积比下颌下腺大，因此针对腮腺注射的肉毒毒素比例较大。治疗成人慢性流涎症的调查[21]（sialorrhea in adults xeomin investigation，SIAXI）显示，唾液腺注射BoNT-A是一种治疗成人慢性流涎症的有效方法。根据此项研究结果，美国食品和药物管理局在2018年批准使用BoNT-A治疗成人慢性流涎症，建议治疗剂量为100 U。有研究[18，22]表明，BoNT-A不易从注射部位扩散，因此需多点注射才能使BoNT-A在腺体内广泛扩散，避免局部药物积累，提高治疗的有效性。本研究采用双侧腮腺和下颌下腺同时注射，总剂量100 U，两侧腮腺各30 U，两侧下颌下腺各20 U。本研究选择在腮腺（4个部位）和下颌下腺（2个部位）多个部位注射，以便让BoNT-A在腺体内均匀分布。

为安全注射唾液腺，超声引导注射与根据体表解剖定位注射两种选择存在争议。有研究[23]表明，超声引导下注射下颌下腺提高了注射命中率（92%vs50%），但腮腺注射命中率比较差异无统计学意义（96%vs79%）。造成下颌下腺高失误率的原因，最大可能是下颌下腺大小差异较大，面积2～15 cm2[24]；另一个原因可能是腺体偏离了预期的位置，尤其是老年人，下颌下腺有时离下颌骨更远。腮腺的体积差异也较大，但其解剖位置相对固定。因此德国医学科学学会关于治疗流涎症的指南，建议在超声引导下唾液腺内注射肉毒毒素[25]。本研究采用超声引导多点注射，共注射12个位点，治疗过程中未发现患者有明显注射并发症及药物不良反应，表明超声引导具有精确的定位技术及较好的安全性，能增加治疗效果并降低不良反应发生率。

综上所述，超声引导下腮腺及下颌下腺注射BoNT-A能减轻意识障碍患者流涎的严重程度，同时能减少唾液分泌量，降低肺部感染的发生率，且注射方法相对安全，未出现不良反应。本研究还存在一定不足：由于临床试验的特殊性，样本量小；由于住院时间限制，观察治疗效果时间较短。本研究重点关注唾液腺注射BoNT-A后唾液量的减少及对肺部感染的影响，缺乏观察流涎减少对住院时间、抗生素使用时间和住院次数的影响，在后续的研究中，将进一步评估流涎减少对提高意识障碍患者生活质量、减少护理量及社会经济学的影响。