原发性高血压中枢交感神经系统发病机制的研究进展

于洋杰 潘俊杰

200040 上海，复旦大学附属华山医院心内科

原发性高血压是一种复杂的多因素疾病，在遗传与环境因素交互下，呈现为神经系统与体液因素共同参与的疾病。其发病机制与交感神经活性(sympathetic nerve activity，SNA)增高、遗传因素、钠盐摄入过多、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)激活、肥胖、胰岛素抵抗等因素相关。近年来研究发现，SNA增高是原发性高血压的主要发病机制[1-2]。其他几个高血压发病机制也均与SNA亢进相关：(1)钠盐摄入过多或RAAS激活时，穹窿后器(subfornical organ，SFO)和血管终板器(organum vasculosum lamina terminalis，OVLT)感受到血钠水平和血管紧张素Ⅱ水平的变化后，会进一步激活其下游核团，进而激活交感神经节前神经元(sympathetic preganglionic neuron，SPGN)，从而导致SNA增高[1，3]；(2)肥胖和胰岛素抵抗时，瘦素、胰岛素的水平升高后，则会被弓状核(arcuate nucleus，Arc)感受到，通过激活其下游核团，最终激活SPGN，并导致SNA亢进[4]。SNA主要受中枢交感相关神经系统调控，本文就中枢交感相关神经系统在血压调控中的作用作一综述。

1 中枢交感相关神经系统概述

目前研究发现，高血压的发病机制主要与SNA增高相关[1-2]，而SNA主要受下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)、延髓头端腹外侧(rostral ventrolateral medulla，RVLM)、延髓尾端腹外侧(caudal ventrolateral medulla，CVLM)、孤束核(nucleus of solitary tract，NTS)、Arc、SFO、OVLT、视前正中核(median preoptic nucleus，MnPO)和食欲素神经元(orexin neurons)等核团调控[5-7]。这些核团通过突触相连接，并形成中枢交感相关神经环路，从而对血压进行调控和反馈调节(图1)[5]。

如图1所示，SFO和OVLT可以感受血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血浆渗透压和一些细胞因子，从而激活PVN-RVLM-SPGN，提高SNA活性，使血压升高[1，3，8]。胰岛素和瘦素的水平升高可以被Arc感受到，从而激活PVN-RVLM-SPGN[4]。

SFO：穹窿后器；MnPO：视前正中核；PVN：下丘脑室旁核；OVLT：血管终板器；Arc：弓状核；NTS：孤束核；RVLM：延髓头端腹外侧；CVLM：延髓尾端腹外侧；BP：血压；SNA：交感神经活性；SPGN：交感神经节前神经元图1 中枢交感相关神经环路示意图

此外，Arc也可以直接激活RVLM或SPGN，从而提高SNA活性[9]。颈动脉压力感受器可以通过激活NTS，进而激活CVLM。而CVLM被上游信号激活后，会对RVLM产生抑制作用，从而降低血压[10]。这些交感相关神经核团间的作用复杂，其形成的反馈调节神经环路中的某个环节出现异常后，整体的血压调控平衡点即会发生改变，这可能是导致高血压发病的原因之一。

2 RVLM、CVLM

在中枢交感相关神经环路中，RVLM是一个相对关键的核团。众多上游核团均与RVLM间有着突触连接，最终通过RVLM将信号传递给SPGN，进而调控外周SNA，并影响动脉血压。在动物实验中，抑制大鼠RVLM神经元会导致血压和SNA的大幅降低[11]。RVLM对血压的调控主要依赖其核团内的前交感神经元，又被称为C1细胞。使用光遗传学方法、药理遗传学方法抑制C1细胞可以降低大鼠血压[12-13]。C1细胞的活性除受其上游核团发出的突触调节外，还可能受内分泌或旁分泌调节，但具体方式和方法目前尚无共识。在中枢交感相关神经环路中，RVLM的上游抑制性突触主要来自CVLM。CVLM接受PVN或NTS等核团发出的上游信号后，可以通过其与RVLM的突触连接来抑制RVLM的活性，进而下调SNA[14]。

RVLM在许多神经源性高血压中均起到关键作用[15- 16]。抑制RVLM活性后，自发性高血压大鼠的血压下降幅度会明显高于血压正常的对照组大鼠(Wistar-Kyoto)。目前对其的解释是自发性高血压大鼠的RVLM活性很高，因此抑制RVLM后其下降幅度更大。当然也有可能是RVLM下游的神经元(如SPGN)对RVLM发出的信号更加敏感。RVLM也会接受外周动脉压力感受器的传入信号，从而调节血压[17]。外周动脉压力感受器的传入信号可能是先激活NTS，而后NTS发出信号调节RVLM活性[15]。当然也可能有其他的反馈调节机制，目前研究对哪种方式起到主要作用尚无定论。

总之，RVLM是中枢交感相关神经环路中最下游的关键核团，CVLM是RVLM的抑制性核团。

3 PVN

PVN处于中枢交感相关神经环路的核心位置。从上游核团来看，它接受MnPO、NTS、Arc、SFO和OVLT等发出的信号[10，18]；从下游核团来看，它调控RVLM和CVLM。也有研究表明，PVN可能直接通过其投射纤维调控SPGN调控SNA[19]。在高血压大鼠模型中，阻断PVN上游的抑制性突触或激活兴奋性突触均会导致交感活性升高[20]。而在自发性高血压大鼠模型中用病毒微量注射的方法抑制PVN活性可以显著地降低SNA和血压[21]。然而，在高血压大鼠模型中，PVN活性增高的原因目前尚不清楚。PVN活性增高可能是其上游因素所致，如食欲素神经元、延髓腹外侧、颈动脉体的激活，又或局部炎症等因素导致的。到目前为止，PVN中哪些细胞在调控SNA中起到关键作用尚无定论。但是可以确定的是，PVN在中枢交感相关神经环路中处于关键的枢纽部位。

4 SFO、OVLT和MnPO

SFO和OVLT在整个环路中处于MnPO的上游。RAAS激活后，除外周升压作用外，对中枢交感相关神经系统也会起到一定的作用，这种作用主要是由SFO和OVLT产生的。比如，静脉给予醛固酮后的升压作用会被SFO的损毁减弱[3]。实际上，SFO和OVLT不仅可以感受循环中的血管紧张素Ⅱ和醛固酮的水平，还可以感受钠离子、渗透压和细胞因子的水平，并将信号传递给MnPO，经过其信息的整合后，将信号进一步传递给PVN，进而调控SNA[8，22-23]。SFO和OVLT对上述因子的感知主要依赖其内的神经元、星形胶质细胞和室管膜细胞。研究表明，SFO、OVLT和MnPO可能与盐敏感性高血压的发生相关[22]。当然，SFO和OVLT也受一些上游的脑区控制，包括与进食、饮水、体温调节等相关的脑区[24-25]。总之，目前研究表明SFO、OVLT和MnPO是PVN的上游核团。

5 NTS

NTS在中枢交感相关神经环路中起到了一定的反馈调节作用。NTS可以接受外周动脉压力感受器的传入信号，并将信号传递给PVN和RVLM，进而调控SNA，维持交感活性和血压的稳定[26]。在2K1C高血压大鼠模型中，抑制NTS活性可以显著降低大鼠血压，其降压效果比手术去除颈动脉体更强[27]。NTS可能并非此环路中唯一的负反馈调节通路，RVLM和CVLM在其中均可能起到一定的作用[26]。但不论如何，NTS是血压反馈调节中的关键一环。

6 Arc

Arc处于PVN上游的感受器的位置。Arc可以感受循环中胰岛素和瘦素的水平，并将信号传递给PVN，进而调控SNA，并影响血压[28]。当然，Arc对SPGN和RVLM也有较弱的激活作用[5]。向Arc微量注射瘦素可以提高SNA，并导致血压升高[29]。肥胖和高脂饮食会导致轻微的高血压，其原因可能是循环中胰岛素和瘦素水平升高，随后被Arc感受到之后引起SNA升高所致。总之，Arc处于中枢交感相关神经环路的上游，是胰岛素和瘦素的感受器。

7 食欲素神经元

食欲素神经元处于穹窿周围和下丘脑外侧区域。在中枢交感相关神经环路中的确切位置目前尚不清楚。为大鼠注射一种广谱增食欲素受体拮抗剂almorexant后，可以明显降低大鼠血压和血浆儿茶酚胺水平[30]。食欲素神经元可能是通过将信号传递给RVLM和PVN来起到调控血压的作用[31]。但是目前尚无证据表明食欲素神经元会导致人类的高血压。食欲素受体拮抗剂目前主要是作为镇静催眠药物，很少有人会用该类药物调整血压[32]。因此，关于食欲素神经元的研究相对较少。

8 其他

SNA不单单受上述核团调控，也受大脑其他一些区域的核团调控。如中脑导水管周围灰质、脊髓小脑、下丘脑背内侧核和髓质中线等区域均在某种程度上与高血压相关[5]。但是由于其研究相对较少，本文尚未将这些区域绘制在中枢交感相关神经环路中。

9 结语

高血压的发病机制主要与SNA增高相关，SNA主要受中枢交感相关神经系统调控。目前研究所采用的中枢神经调控方法，主要针对单个脑区或核团进行神经调控，虽然可以达到血压调控的目的，但同时也会影响该脑区其他关键的生命活动相关功能，故一直停留在实验室，没有临床转化方面的进展[21，33]。

最新神经科学研究指出，我们需要把个体的症状和特定神经环路进行映射，从功能环路的整体而不是单个脑区来理解大脑的功能[34]。针对高血压的中枢神经调控也应当着眼于整个中枢交感相关神经环路，而不是单个脑区，针对血压调控神经环路进行干预，即增强或减弱环路中两个或多个核团间的连接，理论上可以在不影响核团本身功能的前提下降低特定环路的兴奋性，并达到治疗高血压的目的。如何在中枢神经调控治疗高血压时，真正实现调控神经环路中核团间的连接而不影响目标脑区其他功能，是未来亟须解决的重要科学问题之一。

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