系统性红斑狼疮母亲子代神经发育

高佳，刘金武，郝佳瑶，沈海丽

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种好发于育龄期女性的弥漫性结缔组织病。SLE患者正常的生育能力不受影响，但妊娠会增加SLE病情复发的风险，疾病本身也会增加孕产妇发生早产、宫内发育迟缓、新生儿低体重等风险，早产可以导致严重的神经发育后遗症。此外，SLE母亲体内的细胞因子和自身抗体可通过胎盘屏障进入胎儿体内，引起胎儿神经及外周免疫改变，进而干扰胎儿中枢神经系统的发育和调节。研究表明，SLE患者所生子女罹患语言障碍、学习障碍(learning disabilities，LD)、孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)、注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)等神经发育障碍的风险增加。神经发育障碍不仅关乎儿童自身生活质量及其家庭幸福感的构建，同时也给社会带来了沉重的负担，现已成为全世界高度关注的一类疾病。本文综述近年来SLE母亲子代神经发育研究相关成果，以期提高认知。

1 SLE对子代神经发育异常的影响

1.1 语言障碍

Marder等研究了60例SLE母亲所生的孩子，发现20%的儿童因语言障碍需要接受特殊教育服务(旨在为自闭症、语言发育迟缓等特殊儿童提供行为、语言、技能、感知觉统合等早期干预的专业服务)，且宫内暴露于硫唑嘌呤与特殊教育服务的使用显著相关。加拿大一项研究通过对153例平均年龄13.8岁的SLE子代实施问卷调查发现，SLE子代中构音障碍和口吃的发生率分别为9.2%和5.2%，约为对照组的2倍，但二者间无明显统计学差异。另一项研究显示，36名抗SSA抗体阳性的SLE母亲子代中有15%存在语言障碍，而在78名抗SSA阳性的非SLE母亲子代中，只有5%的儿童发现语言障碍。研究还发现，先天性房室传导阻滞和宫内糖皮质激素暴露与语言障碍无明显关联。患儿的语言障碍往往先于LD，对语言发育的早期评估和干预有助于遏制LD的发生发展。

1.2 学习障碍

LD主要表现包括阅读困难、书写困难和计算困难。研究显示，SLE患者的子代在学龄期发生LD的风险较一般人群增加2～3倍。Yousef等对24项队列研究和4项病例对照研究进行荟萃分析，结果显示，21.4%～26%的SLE母亲子代出现LD，主要表现为阅读困难，且妊娠期母体疾病活动、母亲抗SSA抗体和抗磷脂抗体阳性可能是子代患LD的危险因素。然而，近期一项研究纳入了1995—2008年在丹麦出生的738 862名儿童，其中312名儿童的母亲患有SLE，研究发现SLE母亲子代和一般人群在阅读和数学测试中的表现没有差异。

1.3 孤独症谱系障碍

研究表明，约30%～70%的ASD患者血液循环中存在以抗心磷脂、β2-糖蛋白1、抗双链DNA抗体和抗核小体特异性抗体为靶点的抗脑自身抗体。加拿大一项大型队列研究中，719例SLE母亲子代诊断ASD的比例为1.4%，而对照组子代ASD的比例为0.6%。Zhu等对7项观察性研究进行荟萃分析，共纳入25 005例ASD患者和4 543 321例孕妇，结果显示，ASD患者母亲罹患SLE的风险增高，在西方人群中母亲SLE与子代ASD的相对危险度为1.91[95%(1.02，3.57)]。近期研究发现，母亲自身免疫病史不增加子代患ASD的风险，但与ASD症状严重程度相关。

1.4 注意缺陷多动障碍

瑞典的一项全国性研究对42种自身免疫病家族史与ADHD的关系进行了探讨，结果显示，ADHD在一级亲属中与盘状红斑狼疮相关，但和系统性红斑狼疮之间的关联并不显著，此项研究包括了ADHD患者所有登记在册的一级家属病史，未能单独说明母亲SLE与子代ADHD之间的关系。英国的一项研究观察到153例平均年龄为13.8岁的SLE母亲子代中，注意力障碍和多动症的发生率分别为15.7%和13.1%，显著高于对照组。近期的一项研究也证实，母亲患有SLE与儿童罹患ADHD的可能性增加有关。

1.5 智力发育障碍

目前的研究表明，SLE子代的智商评分与普通人群无显著差异。

上述关于母亲罹患SLE对子代神经发育存在不利影响的流行病学资料多数来自国外的研究，我国缺乏全国及区域范围的相关研究。因此，我国亟待以人群为基础开展全国范围内的出生队列研究，以获取SLE母亲子代神经发育异常的发病情况。

2 SLE母亲子代神经发育障碍可能的影响因素

2.1 胎龄

SLE患者的新生儿早产风险比一般人群高2～6倍。妊娠晚期胎儿大脑发育迅速，此期主要进行神经元细胞的增殖、轴突的分化生长以及髓鞘的形成等，因此早产儿神经系统发育水平较足月儿低下。研究发现国外活产早产儿中神经系统受损比例为23%，我国高达33.7%。来自挪威出生队列数据的研究显示，出生胎龄<37周的儿童在5岁时出现神经发育障碍的风险增加。巴西的一项病例对照研究表明，早产是ASD和ADHD的独立危险因素。此外，与足月儿相比，早产儿出现语言发育延迟的风险明显增高。为优化SLE母亲子代的长期发育结局，应将减少早产发生率作为围产期研究的重点。

2.2 SLE与子代神经发育障碍

SLE母亲体内的抗体、炎性因子等均可在孕期通过胎儿尚未成熟的血脑屏障转运，从而影响胎儿神经免疫系统的建立。

2.2.1 母体自身抗体：SLE小鼠模型中，抗双链DNA抗体可通过与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)结合，穿过胎盘，诱导鼠胎大脑中的神经细胞凋亡，最终导致鼠脑损伤和出生后认知障碍。一个美国研究小组评估了抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体对104例新生儿红斑狼疮的潜在神经毒性作用，发现其中42%的儿童罹患神经发育障碍，且主要表现为ADHD。此外，抗磷脂抗体阳性的产妇所诞的新生儿中，约有30%出生时抗磷脂抗体阳性。这些抗体可穿过胎儿未成熟的血脑屏障进入大脑，直接与海马中抑制性中间神经元相互作用，从而影响胎儿神经系统的发育。

2.2.2 炎性因子：研究表明，SLE母亲体内的白细胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)在子代大脑发育、学习和记忆以及中枢神经系统对疾病和损伤的反应中均发挥作用。在发育过程中，IL- 6可直接介导子代神经元的增殖和死亡，以及皮质神经元树突发育、长时程增强效应、神经活动和神经发育。同时，IL- 6也可间接增强母体抗体的产生。此外，SLE母亲体内的白细胞介素- 17a(interleukin- 17a，IL- 17a)是子代ASD的危险因素之一。Choi等的研究表明，对母体免疫激活的小鼠模型(Maternal immune activation，MIA)而言，大量的IL- 17a可影响其子代大脑皮质的发育，并表现出类似ASD的症状，而接受了抗IL- 17a抗体治疗的母鼠，其子代没有出现神经发育及行为异常。

2.3 孕期用药

SLE患者的孕期安全用药一直以来被广泛关注，胎儿神经系统在整个妊娠期间持续分化发育，故药物对神经系统的影响可能持续存在。

2.3.1 羟氯喹和/或免疫抑制剂：Andreoli等的研究发现，宫内暴露于羟氯喹和/或硫唑嘌呤的儿童与对照组相比，无显著的神经发育不良结果。近期的一项前瞻性病例对照研究也证实，宫内暴露于硫唑嘌呤与子代神经发育障碍的发生发展无关。然而在美国的队列研究中，矫正早产等混杂因素后，结果显示，宫内暴露于AZA与后代2岁以后特殊教育服务使用率的增加独立相关，这些幼儿最常见的表现是语言发育延迟。

2.3.2 糖皮质激素：目前SLE妊娠期常用的几种糖皮质激素主要有强的松龙、倍他米松和地塞米松。强的松龙主要用于控制患者孕期疾病活动。当母体血清抗SSA或抗SSB阳性，胎儿出现房室传导阻滞时，常使用倍他米松或地塞米松来控制病情进展。此外，为提高早产儿存活率，临床上也经常使用地塞米松促胎肺成熟。妊娠期地塞米松和倍他米松只被胎盘11b-羟基类固醇脱氢酶2(11b-HSD2)部分代谢，在胎儿体内仍留存有较高的药物浓度，产前这些激素的治疗可能会对胎儿的神经发育产生负面影响。日本的一项研究运用了3种不同的神经发育量表对14例高滴度抗SSA抗体阳性患者的子代进行了评估，这些患者在产前接受了总剂量为127～245 mg倍他米松治疗，结果显示，所有儿童的神经发育量表评价均无明显异常。Spinillo等研究发现，与患者产前接受倍他米松治疗相比，接受多疗程、大剂量地塞米松(累计剂量>72 mg)治疗的母亲所育幼儿患脑白质病和神经发育异常的风险增加。

综上所述，由于表观遗传因素、情绪状态、公共卫生、社会背景、经济、社会和行为条件、文化模式等都与儿童患神经发育障碍的风险增加有关。流行病学研究难以排除所有混杂因素，尚不能证实SLE患者妊娠与子代神经发育异常之间的因果关系，其机制仍需进一步研究。在对SLE母亲子代的临床随访中，应结合儿童中枢神经系统功能评价量表结果及儿童保健学专家的意见，以便对儿童的发育综合评估，并在早期阶段确定任何可能的发育问题危险信号，及早、有效的干预是改善幼儿神经发育状况的重要环节。