定量CT身体组分分析预测乳腺癌手术联合辅助治疗预后研究

付宝月， 王传彬， 王昕， 蒋雪艳， 董江宁

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升并趋于年轻化[1]。大量研究发现乳腺癌发病年龄越小，肿瘤级别越高，侵袭性越强，预后越差[2]。目前乳腺癌主要依靠临床分期来拟定治疗方案和评估远期预后。但是临床分期主要依据于肿瘤的解剖信息，不能反映肿瘤的生物学异质性和侵袭性，此外即使在同一分期下，不同患者的治疗预后也存在很大的差异。因此，亟需一种针对乳腺癌预后更为精确的评估方法以提高乳腺癌患者的生存质量。既往研究发现肿瘤在治疗期间总是伴随着肌肉、骨量、脂肪等身体组分的变化，而这些身体组分也被证实与患者的预后密切相关[3-4]。定量CT(quantitative computed tomography,QCT)作为一种无创、可重复性高的三维影像测量技术能够识别肌肉、脂肪及骨密度等身体组分(body composition)的细微变化，并将它们定量化，深入研究它们与癌症预后之间的关系。因此，本研究旨在探讨定量CT身体组分分析在评估乳腺癌患者手术联合辅助治疗预后中的价值。

材料与方法

1.研究对象

回顾性分析2015年1月至2018年8月经中国科学技术大学第一附属医院西区术后病理证实为乳腺癌的91例患者的临床病理资料，所有患者均做胸部及上腹部CT平扫与增强。纳入标准：①经术后病理证实为乳腺癌，并一直行治疗的乳腺癌患者；②患者同意进行各项检查和治疗，并自愿签署知情同意书；③均分别于术前1周及辅助治疗后1个月进行QCT扫描。排除标准：①排除术前做新辅助化疗患者；②QCT扫描前及治疗期间使用其他治疗方法；③腰椎椎体有硬化、骨折、囊变或手术史等；④同时合并有其他肿瘤。

2.扫描方法

所有患者采用GE Discovery 750 HD 64排CT扫描仪，美国Mindways定量CT(QCT Pro 5.0 v)系统、欧洲脊柱质控体模；扫描范围包括L1-L3椎体。设置带有QCT Pro标识的扫描序列，CT扫描参数：球管电压固定为120 kVp，球管电流(auto mAs技术)，球管旋转时间0.8 s，螺距1.375，DFOV 50 cm，矩阵512×512，层厚及层间隔5 mm，重建层厚及间隔1.25 mm。扫描结束后手动选取QCT Pro单个序列传输至Mindways QCT工作站进行存储及处理。

3.测量方法

将图像导入QCT Pro工作站，由两名放射科医生独立完成所有数据的测量。①骨密度：在L1、L2椎体中心手动绘制感兴趣区域(region of interest，ROI)，并用“3D spine exam analysis”功能得到两个椎体的骨密度值(bone mineral density，BMD)，并计算平均值(图1、2)。测量时尽量包含更多的松质骨，避开皮质骨和椎静脉沟。②脂肪、肌肉面积：选取L3椎体所在层面，用“tissue composition”功能里的“auto snake”功能自动生成总肌肉面积(total muscle area，TMA)、皮下脂肪面积(subcutaneous fat area，SFA)、内脏脂肪面积(visceral fat area，VFA)和总脂肪面积(total fat area，TFA)(图3)。

图1 椎体骨密度测量横断面示意图。 图2 椎体骨密度测量矢状面示意图。 图3 测量L3椎体层面皮下脂肪面积、内脏脂肪面积和总脂肪面积。

4.手术联合辅助治疗期间身体组分变化率标准

因不同患者在治疗前后两次的QCT扫描时间间隔存在一定的差异，参照既往研究标准[5-6]需要将变化率标准化进行计算。而本研究中两次QCT扫描的平均时间间隔为354天，接近1年时间，因此将变化率标准化为年变化率进行计算，即标准QCT扫描时间间隔天数为365天，以此方法计算所有参数的变化率，并分别用ΔBMD，ΔSFA，ΔVFA，ΔTFA，ΔTMA表示。以ΔSFA为例，ΔSFA=(治疗后SFA -治疗前SFA)×标准QCT扫描时间间隔天数/(实际QCT扫描时间间隔天数×治疗前SFA)×100%。

5.乳腺癌患者手术联合辅助治疗的方案及分组所有治疗方案均依患者的病情个性化制定。手术治疗包括乳房改良根治术以及保乳术。辅助治疗方案包括化疗、放疗、内分泌治疗及免疫靶向治疗等。其中，对于Ⅰ～Ⅲ期患者，目标应是治愈乳腺癌。对于Ⅳ期患者，治疗目标为尽可能长时间控制病情发展。

乳腺癌远处转移及预后分组：既往研究表明无转移性乳腺癌患者与转移性乳腺癌患者的中位无进展生存时间(progression free survival，PFS)存在差异[7]，因此本研究依据有无远处转移和复发作为预后评估的标准。

6.统计学方法

结 果

1.临床资料

本研究共纳入乳腺癌的患者91例，平均年龄为(49.69±9.72)岁。其中，无远处转移复发组42例，远处转移复发组49例；浸润性导管癌62例，非浸润性导管癌3例；≥5 cm 16例，<5 cm 49例；Ⅰ期3例，Ⅱ期37例，Ⅲ期24例，Ⅳ期1例。

2.乳腺癌患者手术联合辅助治疗前后QCT参数的变化

两位医生在术前和辅助治疗后的两次测量的5个参数的ICC范围为0.831～0.932，其中，TFA的ICC最大，为0.932(95%置信区间：0.896～0.955)，说明研究具有良好的信效度。乳腺癌患者在联合治疗后BMD和TMA降低，变化率分别为-20.47%、-2.81%；SFA、VFA和TFA升高，变化率分别为9.26%、22.17%及18.51%(表1)。

表1 乳腺癌患者联合治疗前后QCT参数及相应的变化率结果

3.乳腺癌患者手术联合辅助治疗预后的单因素分析

单因素分析结果显示，ΔSFA、ΔVFA及ΔTFA是乳腺癌手术联合辅助治疗预后的影响因素(P<0.05)。当ΔSFA≥9.02%，ΔVFA≥36.99%，ΔTFA≥34.93%时，患者发生远处转移风险越高(表2)。

表2 乳腺癌患者联合治疗预后的单因素分析结果

4.乳腺癌患者手术联合辅助治疗预后的多因素Logistics回归分析

将单因素分析有统计学意义的ΔSFA、ΔVFA、ΔTFA 3个参数进行多因素logistics回归分析。结果显示ΔVFA是乳腺癌患者手术联合辅助治疗预后的独立危险因素(P=0.021,表3)。

表3 乳腺癌患者联合治疗预后的多因素Logistics回归分析结果

5.乳腺癌患者手术联合辅助治疗前后QCT参数变化率的ROC曲线分析

将单因素分析有意义的QCT参数进行ROC曲线分析，结果显示ΔTFA的AUC最大，为0.718，其最佳截断点为34.93%。并且当ΔSFA>9.02%、ΔVFA>36.99%、ΔTFA>34.93%时，乳腺癌患者的不良预后的风险随之增加(表4)。QCT各参数的ROC曲线如图4。

表4 联合治疗前后QCT参数变化率的ROC曲线分析结果

图4 QCT相关参数的ROC曲线。ΔTFA的AUC最大，为0.718；ΔVFA的AUC最小，为0.667。

讨 论

大多数癌症患者在治疗期间总是伴随着身体组分的变化，更严重时会导致恶病质的发生[8]，而肌肉质量的持续减少是恶病质的主要特征[9]。大量研究指出 L3的总肌肉横截面积和脂肪面积和全身肌肉质量、内脏脂肪组织之间存在高度的相关性，因此本研究通过选用L3椎体进行QCT测量来观察骨骼肌和脂肪组织在联合治疗前后的变化[10]。本研究结果发现TMA虽然不是乳腺癌手术联合辅助治疗预后的影响因素，但是在手术联合辅助治疗期间TMA值较治疗前明显降低。Gigic等及Hagens等[11-12]分别在研究结直肠癌和食管癌时指出肌肉质量的下降会引起机体的疲劳加重，治疗的毒性加剧，最终会缩短患者的总生存期。Rier等[13]在研究乳腺癌时发现与未接受紫杉醇化疗的患者相比，接受紫杉醇化疗的患者的TMA平均损失2.57 HU。本研究结果与上述研究结果基本一致，表明了在辅助治疗期间，化疗药物等的使用会造成肌肉质量和功能的持续下降，最终会引起患者发生远处转移的风险增加。

在癌症的发生发展过程中，异位堆积的内脏脂肪组织会分泌大量的促炎细胞因子，与癌症的激素样机制协同作用，促进蛋白质的消耗和胰岛素抵抗的增加[14-15]，进而导致患者的预后不良。郑小敏等[6]研究肝癌经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗时指出当ΔVFA≥5.70%时，患者的生存期会随之缩短。Goulart等[16]研究指出内脏脂肪组织与接受贝伐单抗或手术的结直肠癌患者的不良预后有关。蓝巧清等[17]研究指出TFA越低，胃癌术后并发症的发生率越高。本研究结果发现ΔSFA、ΔVFA、ΔTFA均与乳腺癌手术联合术后辅助治疗后远处转移有关，当ΔSFA≥ 9.02%，ΔVFA≥ 36.99%，ΔTFA≥ 34.93%时，乳腺癌患者远处转移的风险会随之增加。另外，本研究发现ΔVFA是乳腺癌手术联合辅助治疗后远处转移的独立危险因素。ΔVFA越高，乳腺癌发生远处转移的风险越大。造成这一结果的原因可能是内脏脂肪的堆积使全身炎症反应和胰岛素抵抗增多，进而损害了手术的应激免疫反应，导致手术部位感染的风险增加，伤口愈合延迟；也可能是化疗抑制了雌激素水平，使神经激素代谢水平失调，造成内脏脂肪的异位堆积，从而导致患者的远处转移及预后不良。

研究证实性腺相关的肿瘤在放化疗期间，由于性腺激素的水平低下，导致骨内环境的平衡被破坏，造成骨质的吸收增加、骨量的丢失增多[18]。尽早地识别这种骨微结构的变化有利于提高患者的生存质量。而QCT作为国内外骨质疏松指南推荐的可准确测量三维骨密度的方法，能够更早地发现松质骨的变化，因此本研究选用L1和L2椎体的松质骨来评估骨密度在治疗期间的变化。Hopson等[19]研究乳腺癌BMD时发现早期乳腺癌患者在接受芳香化酶化疗时会出现骨质流失，以股骨颈、腰椎和全髋关节骨密度下降最显著。Wang等[20]在研究晚期卵巢癌的初始肿瘤细胞减瘤术联合化疗时发现，当ΔBMD<-21.65%时，患者的预后较差。本研究结果发现ΔBMD虽然不是影响乳腺癌预后的因素，但是在手术联合辅助治疗期间BMD值较治疗前显著降低。

本研究的局限性：①本研究为回顾性研究且样本量较少，今后会增加病例数进一步研究身体组分与乳腺癌预后以及总体生存之间的关系。②本研究未在治疗期间多次重复行QCT扫描，没有纵向对比，可能会影响到研究结果的客观性。

综上所述，ΔVFA是乳腺癌手术联合辅助治疗预后的独立危险因素。身体组分分析对乳腺癌治疗预后的评估有重要的作用，有望为临床实践中乳腺癌患者个性化治疗的优化和生存质量的改善提供更多的帮助。