感染性休克早期预警评估模型在异基因造血干细胞移植中的应用

张旭 闫金松 巩小丽 姚欢欢 张静静

(大连医科大学附属第二医院血液科 大连市血液病重点实验室 辽宁省造血干细胞移植医学中心辽宁省造血干细胞移植临床转化医学研究重点实验室，辽宁 大连 116027)

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是一种能够治愈多种血液恶性肿瘤的成熟治疗方法[1]。国内数据显示[2]，我国每年约完成近1万例造血干细胞移植，其中80%以上均是异基因造血干细胞移植。移植过程中预处理化疗和放疗、清髓后血细胞严重减少、免疫抑制剂的长期使用等情况，均导致患者免疫功能低下，极易发生各种病原菌感染、植入失败、出血等并发症，甚至导致死亡[3]。尤其当中粒细胞计数<0.5×109个/L，且持续超过2周，或中性粒细胞计数<0.1×109个/L时[4]，中性粒细胞缺乏伴感染导致的感染性休克相关死亡率高达11%[5]。因此，建立感染性休克早期预警评估模型，预测患者并发感染性休克的风险，并提前采取预防性干预措施，对于改善allo-HSCT的预后具有重要的临床价值。我国的早期预警评分系统，主要在急诊、院前急救等领域应用[6]，覆盖病种较为广泛，缺少具有专业特点的预警评分系统，因此其预测精确度有待于提高。本研究旨在构建异基因造血干细胞移植过程中感染性休克早期预警评估模型，以协助医护人员在早期更敏感、更特异地识别发生感染性休克的潜在患者，提前干预，减少死亡率，提高移植的成功率。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入2019年1月—2021年1月于我院接受allo-HSCT的患者110例，采用回顾性分析法调查病例资料。纳入标准：(1)接受allo-HSCT的患者。(2)完成预处理过程者。排除标准：(1)未完成预处理过程者。(2)信息大部分缺失的病例。

1.2构建allo-HSCT感染性休克早期预警评估表

1.2.1主要依据

1.2.1.1重要性早期预警评分表(vitaly pac early warning score，VIEWS) 包括7项评分指标,主要有脉搏、体温(腋下温度)、呼吸频率、血氧饱和度、收缩压、意识水平、是否辅助吸氧[7]。ViEWS评分对于患者入院后24 h的病死率具有较高的预测效能。

1.2.1.2英国国家改良早期预警评分(national early warning score，NEWS) 在MEWS评分系统基础上加入了血氧饱和度和是否吸氧2个指标[8]，修改了对不同指标的赋值，主要包括意识、呼吸频率、心率、收缩压、体温、血氧饱和度及是否吸氧7项评分指标。NEWS评分只适合16岁以上的成年患者，不建议用于儿童及妊娠妇女；其评估存在长期CO2潴留的患者敏感性会降低[9]。

1.2.2设计allo-HSCT感染性休克早期预警评估表 参考国内外相关文献和NEWS和VIEWS评分表，结合临床实际情况，确定预警评分指标条目池，经科室专家筛选后，构建allo-HSCT感染性休克早期预警评估模型。除NEWS和VIEWS所包含的指标外，另收集患者的疾病类型、输血次数、化疗方案、粒缺期感染灶、移植类型、血常规、脑钠肽(brain atriuretic peplide，BNP)、降钙素原(procalcitonin ，PCT)、血生化、血培养、药敏试验等信息。其中血常规指标包括：移植前白细胞计数、移植前中性粒细胞绝对值、血红蛋白含量、血小板计数、下降至粒缺的天数、粒缺持续天数。血生化指标包括：半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)、1,3-β-D-葡聚糖检测(G试验)。

1.3资料收集 本研究由血液科医生、骨髓移植专业的护士、护理研究生组成研究小组。采集信息前经研究组主管护师系统培训采集信息的项目、各指标意义、记录方法等。所需相关信息及资料均从患者住院信息管理系统和护理记录单获得。如果有存在争议的选项，先进行讨论，然后询问患者相关负责人，由研究组负责人确定信息可靠性。

2 结果

2.1一般资料 110例患者其中男60例、女50例，平均年龄(37.01±14.34)岁；包括白血病64例，再生障碍性贫血17例，多发性骨髓瘤13例，淋巴瘤13例，其他3例；110例患者中，27例合并感染性相关休克，发生率为24.5%。

2.2allo-HSCT感染性休克患者的单因素分析 根据患者是否发生allo-HSCT感染性休克，分为发生休克组(27例)与未发生休克组(83例)，见表1。

表1 allo-HSCT感染性休克患者的单因素分析(n=110)

2.3构建allo-HSCT感染性休克危险预测模型 将单因素分析中有统计学意义的变量赋值后进行多重线性回归分析显示，纳入模型的变量皆为独立变量，不存在共线性。但是由于本研究中包含计量资料、计数资料和等级资料，变量之间的衡量尺度不是等距的，所以选择最优尺度回归分析来构建风险预测模型。各变量赋值，见表2。最优尺度回归结果，见表3。

表2 最优尺度回归分析变量赋值表

表3 最优尺度回归分析

2.5确定连续性变量的截断值 在进入最优尺度回归的变量中，输血次数、CRP、和PCT均为连续型变量，通过MedCalc绘制ROC曲线，得到这些连续性变量的最佳截断值，见表4。用以构建allo-HSCT感染性休克的赋值评分，其中输血次数的AUC为0.658，采用Youden指数衡量最佳临界点后截断值为10.5，即患者入仓后输血次数>10次为患者出现感染性休克风险的临界点，此时的灵敏度为0.699，特异度为0.556，见图1；CRP的AUC为0.782，采用Youden指数衡量最佳临界点后截断值为115.5，即患者的CRP检验数值>115截断值为患者出现感染性休克风险的临界点，此时的灵敏度为0.928，特异度为0.667，见图2；降钙素原的AUC为0.888，采用Youden指数衡量最佳临界点后截断值为1.3，即患者的PCT检验数值>1.3后为患者出现感染性休克风险的临界点，此时灵敏度为0.831，特异度为0.815，见图3；收缩压下降值占比的AUC为0.826，采用Youden指数衡量最佳临界点后截断值为0.19，即患者的收缩压下降值占比>19%后为患者出现感染性休克风险的临界点，此时灵敏度为0.630，特异度为0.964，见图4。图1-4请扫描右侧二维码了解详情。

表4 输血次数、CRP、PCT的ROC曲线截断值和Youden指数

2.6allo-HSCT感染性休克预警模型效能评价 本研究参考NIEWS和MIEWS构建预测模型，回顾性纳入2019年1月-2021年1月在我院接受allo-HSCT的患者共110例，分别应用NIEWS和MIEWS评分与本研究的预测模型进行对比，采用MedCalc软件绘制ROC曲线以检验预测效果，约登指数最大值所对应的点为预测模型最佳截断值，通过区分能力和校准度评价来验证模型的可靠性。利用MedCalc软件对NIEWS和VIEWS和本预测模型绘制ROC曲线，见图5。

图5 allo-HSCT感染性休克风险预测模型、NEWS、VIEWS的ROC曲线

得到本研究预警模型的曲线下面积(AUC)为0.960，95%的置信区间为0.905～0.988，显著性水平P<0.01；NEWS评分的AUC为0.947，95%的置信区间为0.887～0.981，显著性水平P<0.01；VIEWS的AUC为0.927，95%的置信区间为0.861～0.968显著性水平P<0.01。提示本研究构建的allo-HSCT感染性休克预警模型和NIEWS和VIEWS一样具有有效性，且当AUC>0.7时认为有临床预测价值，区分度较好[10]。采用Youden指数衡量最佳临界点，在截断点14.5，评估模型对感染性休克预测的灵敏度为88%，特异度为92.6%。

2.7allo-HSCT感染性休克风险评分分级 将构建完成的allo-HSCT感染性休克预警模型，应用于本研究的原始数据中，通过卡方分割法对比各组评分之间的显著性差异。结果显示，卡方分割法得到2组风险评分，组间差异具有统计学意义(χ2=66.719，P<0.01)，且患者感染性休克评分越高，患者可能发生感染性休克的风险就越大。结合Youden指数衡量的最佳临界点，确定异基因造血干细胞移植过程中感染性休克分险分级：评分≤14分为无风险，>14.5分为高度风险。构建的异基因造血干细胞移植过程中感染性休克预警评分表，见表5。

表5 allo-HSCT感染性休克预警评分表

3 讨论

3.1构建allo-HSCT感染性休克预警系统的意义 本研究中allo-HSCT出现感染性休克的概率为24.5%，稍高于国外学者Duygu等[11]的研究，其研究调查了266例血液系统恶性肿瘤患者，感染性休克相关致死率为23.2%，研究的重点聚焦于患者出现感染的部位，导致患者出现感染的细菌和使用抗生素的种类等。同时本研究患者出现感染性休克的概率略高于国内学者张国扬等[12]的研究，其研究结果指出粒缺时间>7d和粒缺期出现感染灶是患者发生感染性休克的影响因素之一；顾闰夏等[13]回顾性分析了236例合并细菌血流感染急性白血病患者，结果显示降钙素原和粒缺期感染灶是患者出现感染相关死亡的独立危险因素；章娅妮等[14]研究发现PCT及CRP在感染性休克中具有重要的临床意义，对患者预后评价具有较高的价值。但以上这些观察指标并不直观，不能系统应用，限制了上述指标在临床实际应用，难以使护理工作人员尽早识别，并采取有效的预防干预措施来降低感染性休克发生的风险。

本研究参考的NEWS和VIEWS评分方法，均由国外应用成熟的EWS量表改良而来，但NEWS在临床应用过程中缺乏统一的截断值，评价标准不一致[15]。VIEWS相对比其他预警评分，增加了氧饱和度，能更准确的评估患者的病情变化。二者只关注患者基础生命体征，但移植的患者在经历清髓预处理后，病情变化并不仅仅体现在基础的生命体征上[16]。所以本研究参考以上相关研究，结合血液科患者临床特征来构建allo-HSCT感染性休克预警评估模型，旨在为高危人群识别和预见性干预提供依据。

3.2allo-HSCT感染性休克预警模型指标的全面性 本研究回顾性分析了110名接受allo-HSCT的患者，通过专家讨论拟纳入21个指标构建风险预测模型，筛选出11个变量进入风险预测模型，其中生命体征包括：收缩压、体温、心率、血氧饱和度，生命体征异常是者病情变化的敏感信号，临床护理人员可以最直接观察到患者的病情变化并联络医生进行相应处置。其余指标包括输血次数、粒缺期感染灶、移植类型、D1、CRP和降钙素原。在临床护理工作中，CRP和降钙素原是重症监护室诊断脓毒血症、判断预后的重要的指标，能客观性的反应患者可能出现的血流感染的情况，而输血次数，粒缺期感染灶和粒缺天数则是临床工作中容易忽略的联合性危险因素，提示我们在巡视患者的情况时，全面性的评估患者，听从患者主诉并及时反馈，才能防患于未然。

3.3allo-HSCT感染性休克预警模型指标的有效性 目前国内预警感染性休克的模型，通常是直接应用国外的预警评分方法[17-18]，缺乏针对血液病专科性、实用性，简约性的风险预测模型，所以本研究构建后的模型与NIEWS和VIEWS比较来验证模型的有效性。本研究的模型、NIEWS和VIEWS的AUC分别为0.960、0.947和0.927且均>0.75[19]，因此预警模型对于患者移植过程中是否会出现感染性休克具有良好的预测能力。本研究参考最优尺度回归的结果进行评分赋值，连续性数值型变量采用ROC曲线和指数确定截断值，以保证评估的有效性和科学性。最后将休克评分进行分级，确定患者出现感染性休克的最高危险评分为的14.5，即患者休克评分高于此标度时，提示患者可能出现感染性休克，进一步决策对症治疗的干预措施。

3.4研究局限性 本研究拟选定的21个指标中，未验证细菌的种类、抗生素的种类对患者感染性休克风险的预测作用。采用回顾性分析纳入病例时，对于较早移植的患者，缺乏血乳酸的检验数据，所以未纳入这个变量。同时为了保证数据的一致性，纳入的病例数目较少，也未将本研究分为建模组和验证组，且构建的预警评估模型需要在前瞻性的研究中进行验证。

综上所述，本研究参考NEWS和VIEWS，根据接受allo-HSCT患者的一般资料和感染性休克的相关特征构建allo-HSCT感染性休克的早期预警模型，经验证和评价后具有良好的预测性和有效性，在临床上对护理接受allo-HSCT的患者可以起到监测患者病情和预警感染性休克风险的作用，为抢救患者提供科学的参考依据。今后的研究，还需要进一步扩大样本量，进行多中心试验，验证本预警模型的有效性。