安罗替尼联合依托泊苷加顺铂治疗广泛期小细胞肺癌的临床观察

慈明伟 柯娇娇 张宁月

威海市中心医院肿瘤科，威海 264400

小细胞肺癌是目前我国常见的恶性肿瘤之一，发病率占全部肺癌的15%～20%，同时60%～70%患者确诊为广泛期小细胞肺癌，该疾病异质性和侵袭性强，同时早期容易出现复发转移，临床治疗效果和预后均欠佳［1-3］。化疗是广泛期小细胞肺癌最佳治疗方法，而依托泊苷+顺铂作为治疗小细胞肺癌的标准一线化疗方案，虽临床疗效较好，但顺铂不良反应多，化疗后容易导致患者出现耐药或短期复发，从而导致长期生存率低［4-5］。因此探索新的联合化疗方案已成为近年众多学者的研究热点。安罗替尼是一种抗血管生成药物，目前已批准应用于非小细胞肺癌治疗［6］，既往有研究发现，单用安罗替尼对广泛期小细胞肺癌具有较好的治疗效果［7］。但同时有研究认为，安罗替尼联合化疗效果优于单一药物［8］。而目前我国有关于安罗替尼联合依托泊苷加顺铂治疗广泛期小细胞肺癌的相关研究结果尚少。因此，本次研究主要是分析安罗替尼联合依托泊苷加顺铂治疗广泛期小细胞肺癌的临床效果。

资料与方法

1、一般资料

选取2017年1月至2019年7月威海市中心医院收治的102例广泛期小细胞肺癌患者作为本次研究对象，并按照随机数字表法分为联合组（51 例）与对照组（51 例）。其中联合组，男性 30 例、女性 21 例；年龄 30～79（60.36±6.33）岁。对照组，男性29 例、女性22 例；年龄 31～80（60.85±6.69）岁。两组一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究已获威海市中心医院医学伦理委员会批准。（1）纳入标准：①病理检查确诊为小细胞肺癌，且处于广泛期；②已告知患者及家属，并签署知情同意书；③存在至少1 个影像学［电子计算机断层扫描（CT）或正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）或磁共振成像（MRI）］可测量的病灶；④东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分或Karnofsky 功能状况评分标准（KPS 评分）＞70 分；⑤生存期＞3 个月，年龄≥30 岁。（2）排除标准：①严重肝、肾、心功能功能障碍疾病者；②伴有免疫功能疾病、血液性疾病以及其他恶性肿瘤疾病者；③存在活动性脑转移或脑膜转移者；④治疗期间应用采用免疫抑制剂及抗肿瘤血管药物者；⑤化疗药物不耐受或存在药物禁忌证者；⑥临床资料不全及不能按要求用药者。

2、方法

对照组给予依托泊苷加顺铂治疗，避光状态下静脉滴注依托泊苷（生产厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20143143）60～100 mg/m2，1～3 d；顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H37021358）80～100 mg/m2分在1～3 d 应用，输注顺铂前给予充分水化。联合组患者在对照组治疗的基础上给予安罗替尼治疗，早餐前口服安罗替尼（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H20180004）12 mg，1次/d，连续服用14 d，停药7 d。两组方案均辅以止吐、护胃治疗，21 d 为1 个周期，治疗直至疾病进展或患者出现不良反应，最多化疗6个周期。治疗期每2个月进行影像学检查，每周行血常规、肝肾功能等检查，并在完成1 个周期化疗后开始评价不良反应［不良反应通用术语标准4.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0，CTC AE4.0）］，一旦影像学提示疾病进展（PD）需要停止治疗；如果不良反应评估为3/4 级，需要暂时停药，对症处理至不良反应恢复2 级以下，且给药减量后继续服用，若2 周仍未恢复，则停药。

3、评价标准与观察指标

（1）疗效评价标准按照实体瘤RECIST1.1 标准［9］进行，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和PD，客观缓解率（ORR）=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数×100%。（2）治疗后采用KPS 评分对患者健康状况进行评分，总分为0～100 分，评分越高提示健康状况越好［10］。（3）不良反应根据CTC AE4.0 评价，包括消化道反应、骨髓抑制、心血管事件、口腔溃疡、出血等。

4、随访

采用电话和门诊的方式进行随访，最后一次随访时间为2022年1月30日，随访时间为3～24个月，中位随访时间为11.6 个月。无进展生存时间（PFS）定义为患者开始接受治疗的日期到出现PD或者死亡的日期［11］。

5、统计学方法

采用两独立样本t检验比较 KPS 评分等以（）表示的符合正态分布的计量资料，采用四格表χ2检验比较临床疗效、不良反应、生存率等以百分比（%）表示的计数资料，双侧检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义，软件采用IBM公司SPSS 23.0。

结 果

1、两组临床疗效比较

联合组ORR、DCR 明显均明显高于对照组（74.51%比54.90%，88.24%比70.59%，均P＜0.05），见表1。

表1 两组广泛期小细胞肺癌患者临床疗效的比较

2、两组患者KPS评分的比较

治疗2、4 个周期，两组KPS 评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗6 个周期，联合组患者KPS 评分明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组广泛期小细胞肺癌患者不同治疗周期的KPS评分比较（）

表2 两组广泛期小细胞肺癌患者不同治疗周期的KPS评分比较（）

注：对照组给予依托泊苷加顺铂治疗，联合组在对照组治疗基础上加用安罗替尼治疗；KPS为Karnofsky功能状况

治疗6个周期73.25±13.20 83.36±17.41 3.305 0.001组别对照组联合组t值P值例数51 51治疗2个周期78.41±15.20 77.10±14.86 0.440 0.661治疗4个周期77.02±14.78 79.52±16.52 0.805 0.423

3、两组不良反应比较

联合组患者出现2例消化道反应，1例骨髓抑制，1例心血管事件、2 例口腔溃疡，2 例出血，不良反应发生率为15.69%（8/51）；对照组患者出现3 例消化道反应，1 例心血管事件、4例口腔溃疡，4例出血，不良反应发生率为23.53%（12/51），两组比较差异无统计学意义（χ2=1.186，P=0.276）。

4、两组患者1年、2年生存率及PFS比较

联合组患者1 年、2 年生存率均显高于对照组（62.75%比43.14%，49.02%比29.41%，均P＜0.05），见表3。联合组患者PFS 为 9.8 个月（95%CI：7.7～11.6 个月），对照组患者PFS 为 7.2 个月（95%CI：4.6～9.8 个月），两组 PFS 比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组广泛期小细胞肺癌患者治疗后1年、2年生存率比较[例（%）]

讨 论

肺癌是我国发病率、病死率均较高的恶性肿瘤，而小细胞肺癌是肺癌的特殊病理亚型，具有肿瘤细胞倍增时间短、强侵袭性以及对放、化疗敏感，易早期转移、复发等特点，近年来发病率呈逐年递增的趋势［12-14］。广泛期是小细胞肺癌的一类型，由于对放、化疗较为敏感，因此化疗是治疗广泛期小细胞肺癌的重要手段［15］。而依托泊苷+顺铂是临床治疗广泛期小细胞肺癌一线方案，虽目前临床疗效已得到广泛认可，但大部分患者1 年内出现复发，且复发后进一步化疗中位生存期为4～5个月［16-17］，同时有研究显示，广泛期小细胞肺癌化疗5 年生存率仅为2%［18-19］。因此，选择合适的化疗方案是目前研究重点。

安罗替尼是一种多靶点抗血管生成药物，不仅具有抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维生长因子受体（FGFR）和c-Kit 等多种激酶，同时具有多通路抑制肿瘤血管生长、药物不良反应、耐药性发生率较少等优势［20］，目前已有研究发现，安罗替尼在多个癌种都有很好的治疗效果，已被收录在中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的诊疗指南中［21］。但随着对安罗替尼应用的进一步探索发现，安罗替尼联合应用更起到协同作用［22］。因此，本研究主要是分析安罗替尼联合依托泊苷加顺铂治疗广泛期小细胞肺癌的临床效果。

本研究结果显示，联合组患者临床治疗ORR、DCR明显均明显高于对照组（均P＜0.05），说明安罗替尼联合依托泊苷加顺铂对广泛期小细胞肺癌的治疗效果更佳。既往研究显示，安罗替尼联合依托泊苷治疗铂耐药晚期卵巢癌患者较单用依托泊苷预后更好，且不增加不良反应［23］，与本研究结论一致。同时本研究结果显示，联合组患者1 年、2 年生存率均显高于对照组（均P＜0.05），联合组患者PFS（9.8 个月）明显高于对照组（7.2 个月）（P＜0.05），说明相对依托泊苷加顺铂，安罗替尼联合依托泊苷加顺铂治疗更能够延长患者生存率。既往研究证实，安罗替尼可以显著改善患者的 PFS 和总生存期（OS）［24］，因此本研究联合化疗患者的获益更大。本研究结果显示，联合组患者治疗6个周期的KPS评分明显高于对照组（P＜0.05），说明安罗替尼联合依托泊苷加顺铂治疗更能有效提高患者的健康状况，安罗替尼与依托泊苷+顺铂本身对广泛期小细胞肺癌具有较好的的治疗效果，既往研究显示，安罗替尼可以改善远期广泛期小细胞肺癌KPS 评分［25］，因此两者联合更能促进患者健康。安全性方面，本研究显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），可能是由于安罗替尼本身对患者不良反应较少，因此安罗替尼联合依托泊苷+顺铂后未增加较多不良反应。

综上所述，安罗替尼联合依托泊苷加顺铂治疗广泛期小细胞肺癌的临床效果更好，能够有效延长1、2 年生存率与PFS，同时一定程度上提高患者的健康状况，且不良反应少，值得临床应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突