李智 翟露 宾娟 范静
广西医科大学第一附属医院干细胞移植病区,南宁 530021
地中海贫血是遗传性溶血性疾病。全球约有5%的人罹患地中海贫血,一半以上在亚洲东南部。在中国,广西是地中海贫血的重灾区,β-地中海贫血患病率为4.91%,均居全 国 首 位[1]。 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是唯一能够有效治愈地中海贫血的治疗方式[2]。但供者来源受限,易发生移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD),移植并发症多,导致移植相关的病死率高,患儿需长期使用免疫抑制剂,长期生存者生活质量可能较差[3]。国内外不少研究均表示重型β-地中海贫血患儿移植后的生活质量逐渐恢复,甚至接近健康人群。然而,目前发表的文献研究时间短(绝大多数≤1 年),样本量小(19~109 例),供者类型为同胞、亲缘或者全相合非亲缘供者,尚未对单倍体移植进行报道,这导致不同研究对患儿移植后影响因素的报道不尽一致[4-11]。本研究将对 allo-HSCT 后 2 年以上的重型β-地中海贫血患儿的生活质量进行报道,从而为临床医护人员制定医疗护理方案提供参考。
本研究为横断面研究。选取2012—2019 年于广西医科大学第一附属医院干细胞移植病区收治的133 例重型β-地中海贫血患儿为研究对象。本研究通过广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准。(1)纳入标准:①通过血红蛋白电泳、肤链分析及地中海贫血基因检测并结合其病史确诊为重型β-地中海贫血;②接受allo-HSCT 且为第1次进行造血干细胞移植术;③患儿及家属理解本研究和知情同意书的内容并签字。(2)排除标准:①患儿有精神障碍等影响患儿认知的疾病;②不同意参加;③患有严重心、肺等重要器官疾病或者感染;④移植后因各种并发症导致病死及移植后恢复自身地中海贫血造血的患儿。
2.1、一般情况 从基于医院信息系统(HIS)查找患儿基本信息:年龄、性别、婚姻、移植时间、工作学习、移植物类型、供者类型、受者和供者血型、单个核细胞、CD34、粒细胞植入时间、GVHD、并发症、免疫抑制药物等及其他不适等。
2.2、儿童生存质量测定量表(PedsQL)4.0 中文版PedsQL 4.0 量表分为 2~≤4 岁、>4~≤7 岁、>7~≤12 岁、>12~18 岁共4个量表,其中除了2~≤4 岁量表仅有家长报告量表,其余年龄段量表包含了患儿自评和家长报告2 种量表。PedsQL 4.0共有包含23个条目,分别组成生理功能、情感功能、社会功能、学校表现4个维度,而后3个维度相组合则可综合代表社会方面表现,其中生理功能包含8 个条目,其余3个维度均各自包含5个条目。每个条目询问的均为最近1 个月内某一情况发生的频率。每个条目供选择的程度分为0~4 等级,5 个等级计分时转化0~100 分。每个维度下各个条目分数之和除以条目数即为各维度的分数,所有条目分数之和除以总条目数即为总表的分数。分值越高则代表生存质量越好。
3.1、调查方式 在研究前期准备阶段,集中统一对本课题组成员进行量表用途、相关条目、评分及使用方法进行培训。采取现场填写和回收的方式,由患儿自行填写。调查者可以帮助解释相关条目的意思,但不可帮助或者代替患儿填写。调查者仔细检查患儿所填写问卷是否清楚、完整,有无错漏,方可回收问卷。
3.2、质量控制 专人对数据的完整性进行监察。双人专人录入数据并对数据进行初步逻辑核查。为保证项目顺利实施并达到预期目标,项目中的每一环节采取严格的质量控制措施,包括设计阶段的质量控制、人员培训的质量控制、问卷填写完整性控制等。严格保证各个环节的工作人员具备所需的工作资质和工作背景,且经过培训合格后方可开始工作,以保证工作完成的质量,使得工作人员培训合格率达100%、随访率不低于90%、数据录入错误率低于5%。
主要结局指标:生活质量。次要结局指标:GVHD 发生率、并发症发生率。
采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示,两组间比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析,计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验,以生活质量评分为因变量,年龄、移植时间、并发症、GVHD 等为自变量,行多重线性回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义。
133 例重型β-地中海贫血患儿及其家长参与本次问卷调查,问卷调查采取现场填写和回收的方式,发放133 份问卷,共回收133份,回收率为100.0%。本调查中的患儿均为HSCT 后重型地中海贫血患儿,患儿平均年龄为5.39(2~16)岁,移植后平均为2.77(2~5)年。移植预处理方案为氟达拉滨、白消安、环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白(ATG),预防GVHD 方案为环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和甲强龙。本次调查发现急性GVHD的发生率为14.3%,其中Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD 发生率为4.5%,有5 例患儿发生慢性GVHD,发生率为3.8%,全部为局限性,截止本调查开始之前所有患儿的GVHD 均已被治愈,见表1。49.6%患儿发生至少1个移植后并发症。
表1 133例异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿基本资料
接受非亲缘人类白细胞抗原(human lymphocyte antigen,HLA)全相合的患儿生理功能评分(平均差值26.29,95%CI1.76~50.83,P=0.04)、社会功能评分(平均差值26.29,95%CI1.76~50.83,P=0.04)、学校表现评分(平均差值25.73,95%CI18.61~39.11,P<0.001)均明显高于HLA不全相合的亲缘供者(单倍相合供者);与单倍体相合的HSCT 相比,同胞HLA 全相合供体移植的患儿学校功能评分更高(平均差值25.73,95%CI20.83~30.62,P<0.001);与接受非亲缘HLA全相合移植的患儿相比,其生理功能、情感功能、社会功能、学校表现评分方面比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。详见表2。
表2 不同供者来源异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿生活质量评分比较(分,)
表2 不同供者来源异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿生活质量评分比较(分,)
供者来源单倍体同胞非亲缘例数2 102 29 P值同胞与非亲缘比较P值同胞与单倍体比较P值非亲缘与单倍体比较生理功能62.50±17.68 83.33±17.40 88.79±15.28 0.429 0.920 0.040学校表现50.00±21.21 75.73±20.36 78.86±21.74 0.470<0.001<0.001情感功能62.50±17.68 78.28±18.28 78.62±18.66 0.996 0.453 0.454社会功能65.00±14.14 80.74±16.48 84.82±14.37 0.129 0.080 0.040
同胞HLA 全相合供体移植患儿的急性GVHD、并发症发生率[14.7%(15/102)、51.0%(52/102)]和非亲缘HLA 全相合移植患儿的急性GVHD、并发症发生率[10.3%(3/29)、41.4%(12/29)]均低于单倍体相合HSCT 患儿[50.0%(1/2)、100.0%(2/2)],然而差异均无统计学意义(均P>0.05)。但接受非亲缘HLA全相合移植患儿的慢性GVHD发生率高于同胞全相合移植和单倍体移植患儿,差异有统计学意义(P=0.008)。
用外周血干细胞移植(peripheral blood stem cell transplantation,PBSCT)、脐血干细胞移植(umbilical cord blood transpantation,UCBT)、PBSCT+骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)、BMT、BMT+UCBT 患儿的生理功能、情感功能、社会功能、学校表现评分和生活质量总分比较差异均无统计学意义(均P>0.05),详见表3。PBSCT、UCBT、PBSCT+BMT、BMT、BMT+UCBT 患儿的急性 GVHD、慢性GVHD 及并发症发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05),详见表4。
表3 不同移植物类型异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿生活质量评分比较(分,)
表3 不同移植物类型异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿生活质量评分比较(分,)
移植物类型外周血干细胞脐血外周血干细胞+骨髓脐血+骨髓骨髓F值P值例数30 2 53 44 4生理功能89.17±15.15 75.00±35.36 83.21±18.48 83.18±15.74 76.25±22.13 1.07 0.38学校表现79.23±21.46 75.00±35.36 72.51±20.43 77.23±20.40 85.75±18.95 0.82 0.52情感功能79.33±18.74 70.00±28.29 79.43±18.73 76.14±17.62 77.50±20.62 0.32 0.86社会功能89.17±15.15 75.00±35.36 83.21±18.48 83.18±15.74 76.25±22.13 1.07 0.38总分83.17±13.73 77.50±28.99 78.98±15.69 78.73±14.73 81.25±19.41 0.48 0.75
表4 不同移植物类型对异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿急性、慢性移植物抗宿主病和并发症发生情况的影响[例(%)]
单因素分析表明年龄(B=-3.234,P<0.001)、慢性GVHD(B=-19.452,P=0.001)、并发症(B=-23.327,P<0.001)和移植时长(B=13.369,P<0.001)与移植后重型β-地中海贫血患儿生活质量相关,其他因素如性别、HLA 是否相合、移植物类型、供受者血型是否相合、GVHD 预防方案、供者类型、急性GVHD 与患儿生活质量均无相关性(均P>0.05),具体见表5。
表5 133例异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿生活质量影响因素的单因素分析
表6 多因素分析显示,并发症、移植时长、年龄均与移植后重型β-地中海贫血患儿生活质量相关,其中患儿年龄越大、并发症个数越多,患儿移植后生活质量越差,而随着移植后时间延长,患儿生活质量越好,多元回归方程为生活质量总分=71.106-8.297×并发症+7.444×移植时长-0.542×年龄。
表6 133例异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿生活质量影响因素的多因素分析
由表7 可见,>4 岁重型β-地中海贫血患儿对其移植后生活质量各个领域和总分评分均高于其家长,说明患儿认为其移植后生理功能、情感功能、社会功能、学校表现和生活质量总分均恢复较好。
表7 >4岁异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿自评及其家长生活质量评分比较(分,)
表7 >4岁异基因造血干细胞移植重型β-地中海贫血患儿自评及其家长生活质量评分比较(分,)
对象家长患儿t值P值例数105 105生理功能79.45±16.52 81.55±18.09-1.535 0.130学校表现81.44±15.65 84.90±16.95-2.575 0.010情感功能73.80±18.11 78.99±18.35-3.653 0.001社会功能69.57±18.90 74.95±21.24-2.268 0.030
本研究表明allo-HSCT 后2 年以上的重型β-地中海贫血患儿的生活质量较好,生理功能、情感功能、社会功能和学校表现均能恢复到较好的水平;多重线性回归分析表明年龄、并发症和移植时长均与移植后患儿的生活质量相关,并且患儿年龄越大、并发症个数越多,患儿移植后生活质量越差,而随着移植时间延长,患儿生活质量越好。
在本调查中,重型β-地中海贫血患儿移植后生理功能、情感功能、社会功能、学校表现评分和总分平均分分别是 79.45、73.80、69.57、81.44 和 76.50 分。这与此前国内文章报道的患儿移植后生活质量水平相似,生理功能、情感功能、社会功能、学校表现评分和总分平均分分别是79.25、64.37、69.38、72.92 和 78.24 分[12],国外同样也有文章报道患儿移植后生理功能、情感功能、社会功能、学校表现评分平均分分别是72.71、66.33、85.33 和74.0 分[5]。以上研究说明重型β-地中海贫血患儿移植后生活质量整体在较好的水平。然而,不同研究报道的结果有细微的差别,这是因为重型β-地中海贫血患儿移植后生活质量水平与很多因素相关,本研究发现患儿移植时的年龄、并发症和移植后时长均可影响患儿移植后生活质量。
移植后并发症包括心脏、肝脏和内分泌系统等并发症,导致患儿有疲惫、疼痛、眼干、食欲不振、呼吸费力等不适症状,并且症状越多,患儿不适感越强,生活质量越差。本研究中,49.6%的患儿饱受并发症的折磨,并发症的个数越多,患儿的生活质量越低,这与国外的研究报道一致[4,13]。但是随着移植后时间的延长,患儿并发症在药物下得到一定地控制,患儿免疫系统开始重建,生活质量慢慢恢复;本研究表明移植后时间越长,患儿生活质量越好,另外有一项前瞻性研究同样也表明移植后生活质量下降是暂时的,随着时间延长,患儿免疫系统重建,患儿生活质量逐渐得到恢复,患儿的移植长期生活质量甚至可以达到健康人群水平[3,5,13]。然而这需要纳入更多移植类型比如单倍体移植、非亲缘移植患儿,并且扩大样本量进行更深入的研究。
另外移植时患儿的年龄同样对造血干细胞移植后生活质量至关重要,不少研究表明年龄与患儿移植后生活质量相关,甚至有研究建议有合适供者的患儿尽早进行移植,15 岁之前,甚至7 岁之前移植的患儿生活质量优于年纪更长的患儿[3]。这是因为年纪小的重型β-地中海贫血的输血史短,输血相关的并发症更少,患儿铁过载相关的肝脏和心脏等损害较轻,患儿更容易耐受移植过程,从而享受优质生活质量[14-15]。因此,本研究同样建议有合适供者的重型β-地中海贫血患儿尽早进行造血干细胞移植。
本研究同样发现GVHD 是导致重型β-地中海贫血患儿移植后生活质量下降的原因,这与此前研究报道相似[3-4,6]。但是经过多因素校正后,并未发现 GVHD 与生活质量相关,这可能是因为在研究调查开始时,患儿GVHD 均已经得到治愈,相关症状已经消失。有学者同样没有发现重型β-地中海贫血患儿移植后生活质量与GVHD,因为患儿并未发生 GVHD[16]。
本研究的家长对患儿的生活质量评分各个领域和总分均低于患儿自评。有学者也同样报道输血依赖型地中海贫血患儿的家长评分生活质量总分及生理功能、社会功能、学校表现得分均低于儿童自评得分[17]。患儿家长由于长期照顾患儿,长期经受患儿疾病进展、经济和频繁检查治疗带来的压力,易产生焦虑、悲伤、内疚、恐惧、担心患儿死亡等。研究发现57%的家长有精神问题,50%的家长生活质量受到影响。分别有91%、80%和73%家长担忧患儿的未来、疾病和焦虑财务问题[18]。同样有学者报道27 例(67.5%)父母存在心理痛苦[19]。因此,家长生活质量评分容易受到家长主观心理因素的影响,从而低于儿童自评得分。
综上所述,重型β-地中海贫血患儿接受allo-HSCT 不仅可长期存活,还可以享受较为优质的生活质量。有合适供者的患儿应该尽早进行移植,从而最大程度地避免移植后并发症的发生,享受更为优质的生活质量,更好更快回归正常学习工作。值得指出的是患儿家长对患儿生活质量评分低于患儿自评。因此,要重视患儿疾病管理和患儿家长心理问题管理,两者并重。尽早争取社会各个方面的资源基金会的援助,积极为患儿找寻合适供者,帮助患儿尽早开展移植,保证患儿移植后生活质量。
作者贡献声明李智:试验实施、评估;翟露、宾娟:资料收集;范静:数据整理分析