丁苯酞对心源性脑梗死患者神经功能及血管内皮生长因子的影响#

朱亚兰 吴湘军 郑海燕

（广汉市人民医院神经内科，四川 广汉 618300）

脑梗死是最常见的一种脑卒中类型，由各种原因引发脑部血液供应障碍，进而造成局部脑组织缺血、缺氧性坏死，中枢神经系统产生不可逆性损伤，本病占全部卒中患者的70%～80%[1]，已成为危害中老年人群健康的首要因素之一。脑梗死多发于具有栓子来源的基础病，多由心房颤动等疾病引起。

心源性脑梗死占脑梗死患者的25%[2]；相较于非心源性脑梗死，多表现出病情进展快、梗死范围大、出血转化风险及病死率高等特点，患者预后相对较差，通过尽早治疗疏通血管、恢复脑部血流供给并逆转神经功能尤为关键。

目前心源性脑梗死的治疗方法有限，常规治疗主要通过抗栓、溶栓、取栓等，存在一定临床适应症、治疗时间窗的要求，尽管能取得显著疗效，但对脑神经功能的保护作用有限[3]。丁苯酞（Butylphthalide，NBP）是目前我国自主研发的一种抗脑缺血药物，主要应用于治疗急性脑梗死，辅助神经功能恢复并有益患者预后[4]。

相关报道显示，与动脉粥样硬化而导致的脑梗死相比，心源性脑梗死患者缺血区侧支循环障碍更加严重。而NBP 能够促进血管形成，重构缺血区微循环，促进脑功能的恢复[5]。

本研究为进一步探究NBP 的药物作用机制，对NBP 对心源性脑梗死患者神经功能及血管内皮生长因子的作用进行进一步研究，以期为临床应用提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取我院2019 年6 月到2021 年8 月收治的确诊为心源性脑梗死患者172 例，按随机数字表法将其分为NBP 治疗组和对照组，每组患者各86例。纳入标准：年龄50-80 岁；确诊为心源性脑梗死[6]，且经头部CT 或MRI 证实，排除脑出血；起病时间在48 h 以内；发病前生活能力，即脑卒中评估量表（Modified Rankin Scale，mRS）[7]评分0 分；入院时神经功能缺损评分，即美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[8]评分≤20 分；在研究开始前，患者或其法定代理人愿意参加本试验，并签署《知情同意书》。排除标准：存在严重肺、肝、肾功能不全；有血液病病史或出血倾向；既往对芹菜或恩必普有过敏史者。各组患者的年龄、性别等均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 研究对象一般情况比较（n=86）

1.2 方法

基于《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]，对照组患者接受常规治疗，即时间窗内静脉溶栓治疗，抗血小板治疗（单抗或双抗），他汀降脂治疗，起病24 h 内采取依达拉奉保护脑神经，有高血压和糖尿病患者基于指南对症行降压治疗和降血糖治疗。患者症状缓解后开始早期床旁康复治疗。治疗期间合理防治并发症。

NBP 治疗组在对照组基础上，加用丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，100 mL）静脉滴注，100 mL·次-1，2 次·d1-，持续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血液学指标

所有患者均于入院时及治疗后次日（第15 d）时使用抗凝管采集静脉3 mL，于30 min 内在4℃下以3000 r·min-1 离心15 min，取上清液备用。采用酶联免疫吸附法（试剂盒购自上海泽叶生物科技有限公司）检测患者血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、B 型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）水平，采用凝结法测定血浆纤维蛋白原（Plasma fibrinogen，Fbg）水平。

1.3.2 神经功能

所有入组的心源性脑梗死患者入院时及治疗后次日（第15 d）采用NIHSS 量表进行神经功能缺损评分。NIHSS 量表包含11 项神经功能评估项目，总分为42 分，分数越高提示卒中越严重，以1～4 分为轻度卒中，5～15 分为中度卒中，16～20分为中～重度卒中，21～42 为重度卒中。该量表内部一致信度Cronbach α 系数为0.796，效度KM0统计量为0.769，信效度均属良好。

1.3.3 功能预后评估

持续回访患者3 m，于发病后3 m 期满时采用mRS 量表评估生活能力。mRS 量表根据描述，将患者预后状态分为6 个等级，按照完全无症状到重度残疾依级赋予0～5 分。分数越高预后越差。该量表内部一致信度Cronbach's α 系数为0.942，内容效度为0.95，信效度均属良好。

1.3.4 病死率比较

监测急性发作期心源性脑梗死组的疾病进展情况，于疗程结束后，持续回访心源性脑梗死组的全部患者3 m，比较NBP 治疗组和对照组急性期及后期持续回访3 m 期间，两组之间病死率的差异。

1.3.5 药物不良反应发生率

统计两组患者治疗14 d 期间出现的药物不良反应，包括出血倾向、胃肠道反应、肝功能损伤及皮疹等情况，比较心源性脑梗死的两组患者治疗期间药物不良反应发生率。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS20.0 统计软件包处理。计量资料以均数±标准差（X± SD）表示，采用t检验；计数资料以例或率（n（%））表示，采用χ2检验；取P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 丁苯酞治疗可改善心源性脑梗死患者神经功能和功能预后

与治疗前相比，治疗后次日两组NIHSS 评分均明显降低（P＜0.05），其中NBP 治疗组更为显著（P＜0.05）；且发病后3 m NBP 治疗组mRS 评分明显低于对照组（P＜0.05）；两组药物不良反应发生率比较无统计学差异（P＜0.05），见表2。

2.2 丁苯酞治疗改善血液学指标

与治疗前相比，治疗后次日两组患者BNP、Fbg、NIHSS 评分均明显降低（P＜0.05），其中NBP治疗组更为显著（P＜0.05）；与治疗前相比，治疗后次日两组VEGF 水平均明显增加（P＜0.05），其中NBP 治疗组更为显著（P＜0.05），见表3。

表2 患者NIHSS 评分、mRS 评分比较（±SD，n=86）

表2 患者NIHSS 评分、mRS 评分比较（±SD，n=86）

注：与同组治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 NIHSS 评分 mRS 评分治疗前 治疗后次日 治疗前 发病后3 m NBP 治疗组 14.97±0.75 7.89±2.49#* —— 1.54±0.54*对照组 14.91±0.84 9.45±2.64# —— 2.36±0.47

表3 血液学指标比较（±SD，n=86）

表3 血液学指标比较（±SD，n=86）

注：与治疗前相比，#P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 VEGF(pg·mL-1) BNP(pg·mL-1) Fbg(g·L-1)治疗前 治疗后次日 治疗前 治疗后次日 治疗前 治疗后次日NBP 治疗组 131.01±89.41 273.56±98.62#* 430.89±47.65 186.32±21.57#* 6.68±1.98 4.33±0.54#*对照组 129.45±90.21 185.44±96.54# 431.56±47.24 235.56±25.64# 6.77±1.89 4.98±1.25#

2.3 丁苯酞治疗可明显降低病死率

两组患者在治疗14 d 期间，均未出现病死患者。治疗后回访3 m 周期内，NBP 治疗组于第3 m 内出现4 例（4.65%）病死患者，对照组于回访3 m 内陆续出现13 例（15.12%）例病死患者。NBP治疗组总体病死率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.287，P=0.021）。

2.4 丁苯酞治疗不增加药物不良反应

两组治疗14 d 期间内均未出现出血倾向，NBP 治疗组出现1 例（1.16%）胃肠道反应，对照组未出现其他药物不良反应。对比两组患者总体药物不良反应发生率未见统计学差异（χ2=0.000，P=1.000）。

3 讨论

心源性脑梗死是指由于来自心脏或主动脉弓处的血栓经循环堵塞脑部动脉引起脑供血突然中断，导致患者脑组织出现缺血、缺氧坏死的一类疾病[10]。心源性脑梗死主要见于房颤，目前主要的治疗方式为溶栓治疗，但因溶栓治疗存在适应症和治疗时间窗，有一定限制性，部分患者因错过时间窗或适应症局限，导致治疗方案受限。

NBP 是我国自主研发的首个缺血性脑卒中多靶点、多环节的创新药物，可有效减小急性脑梗死引起的脑损伤，具有较强的抵抗脑缺血的相关作用[11]。本次研究发现NBP 治疗组患者治疗后NIHSS 评分显著低于对照组，脑梗死症状改善更明显，考虑与NBP 能够改善脑部代谢、优化微循环、抵抗脑部缺血缺氧损伤，并能通过增加脑内蛋白质与神经营养因子的合成从而减少神经细胞凋亡，促进神经元功能恢复[12]。

生理状态下VEGF 水平较低，发生脑梗死后，通过激活VEGF/VEGFR 受体保护神经元、建立脑梗死后侧支循环、减少脑损伤[13-14]。研究提示BNP 可用于心源性脑梗死的鉴别诊断，其机制可能为心源性脑梗死发生后增加心室负荷，诱使患者发生充血性心力衰竭，进而导致BNP 水平升高[15-16]。Fbg 是一类糖基化蛋白，在血管内皮受损时，会因诱导凝血而出现明显上升，与各类血栓疾病诊断密切关联[17-18]。本次研究中发现，NBP治疗组的VEGF 水平高于对照组，且BNP、Fbg水平低于对照组，说明NBP 治疗能够促进VEGF效应，诱导脑部血管生成，构建侧支循环，促进脑组织恢复，并减少脑组织损伤，保护脑细胞。笔者认为这可能与NBP 可通过降低花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）水平、使血管内皮一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和前列腺素 I2（Prostaglandin I2，PGI2）升高，抑制自由基增加等作用相关[19]。

本次研究疗程结束后NBP 治疗组的mRS 评分小于对照组，且在回访3 m 中，NBP 治疗组病死率低于对照组，说明NBP 治疗可有效改善患者预后情况、减少患者病死率[20]。对比两组治疗期间的药物不良反应发生率无统计学差异，进一步表明使用NBP 治疗心源性脑梗死患者不增加用药风险。

本次研究为单中心研究，纳入样本量及患者疾病类型有局限性，后期可考虑通过联合多家单位，细化心源性梗死类型，进行多中心多样本研究，以期取得更客观可靠的研究成果。

综上所述，NBP 治疗心源性脑梗死，提升患者VEGF 水平，有效改善神经功能减轻脑梗死症状，降低病死率，患者预后情况更优，且不增加用药风险。