阿达木单抗联合西药治疗强直性脊柱炎对机体免疫功能和骨质代谢的影响

曾玮珉，严春华

上海市奉贤区中心医院：1.药剂科；2.风湿科，上海 201406

强直性脊柱炎是一种好发在男性的慢性、进展性和炎症性疾病，常常累及骶髂关节、外周关节、中轴关节，以及心脏和心血管等[1]。如果患者没有得到很好的救治，患者会出现脊柱畸形，受累的关节出现强直，导致患者残疾。其主要特征是出现骨质流失，新骨形成和关节破坏等，骨质破坏程度与疾病的活动具有密切关系[2]。强直性脊柱炎的病因至今仍不清楚，治疗方面仍无根治策略，目前主要采用手术和药物等多样化治疗，能够达到减轻症状和稳定病情的目的[3]。传统的治疗药物主要为抗风湿药，对骨质代谢有明显的改善作用。近年来研究发现，采用肿瘤坏死因子(TNF)-α进行治疗，除了可有效控制强直性脊柱炎外，对机体的炎症具有明显的控制作用，对骨代谢具有显著的改善作用[4]。阿达木单抗是新一代TNF-α拮抗剂，能够特异性结合可溶性TNF-α，阻断TNF-α介导的炎症反应，对机体的异常免疫反应具有显著的控制作用[5]。本研究采用阿达木单抗治疗强直性脊柱炎取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年1月至2021年6月在本院诊治的强直性脊柱炎患者76例为研究对象，按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组38例。所有患者均符合强直性脊柱炎的诊断标准，且均签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过。观察组中男23例，女15例；年龄22～45岁，平均(32.84±6.84)岁；病程2～7年，平均(4.61±1.62)年。对照组中男25例，女13例；年龄22～45岁，平均(33.34±5.94)岁；病程2～7年，平均(4.97±1.72)年。纳入标准：依从性良好；年龄在18～60岁；病程>6个月。排除标准：椎间盘突出症；风湿、类风湿性和外周性关节炎；恶性肿瘤；骶髂关节外伤史和感染；心、肝、肾等重要脏器功能不全；智力低下和精神性疾病；哺乳期女性和孕妇。两组年龄、性别和病程等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组予以常规药物治疗，观察组在对照组的基础上采用阿达木单抗治疗。常规药物治疗：柳氮磺吡啶肠溶片(上海双基药业有限公司生产，规格：0.25克/片)2 g，每天2次，持续使用30周，并根据病情好转情况在8周后减量；来氟米特(大连美罗大药厂生产，规格：10 mg)10 mg，每天1次，持续30周。阿达木单抗治疗：阿达木单抗注射液[卡梅德生物科技(天津)有限公司生产，规格：400 mg/0.8 mL]40 mg 皮下注射，每两周1次，持续30周。

1.2.2血液指标检测 患者治疗前和治疗结束后抽取肘静脉血约5 mL，离心后，将血浆放置在-80 ℃的冰箱中待检测。骨钙素N端中分子片段(N-MID)、β-胶原降解产物(β-CTX)和总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(PⅠNP)采用电化学发光免疫分析技术检测。C反应蛋白(CRP)采用免疫比浊法测定；红细胞沉降率(ESR)采用手工法检测。免疫球蛋白(Ig)G、IgM和IgA采用酶联免疫吸附试验测定。

1.2.3Schober试验 是检查腰椎活动度常用的一种方法。受试者直立，在背部正中线髂嵴水平作一标记为“0”，向下作5 cm标记，向上作10 cm标记。令患者弯腰(保持双腿直立),测量上下两个标记间距离，增加少于4 cm者为阳性。

1.2.4扩胸度 受试者直立，用刻度软尺测其第4肋间隙水平(女性乳房下缘)深呼气和深吸气之胸围差，>2.5 cm为正常。

1.3疗效评估 治疗30周后进行疗效评估。腰骶部的肿胀和疼痛消失，活性度明显改善并且无晨僵，CRP和ESR恢复正常为临床缓解；临床症状和病情活动指标均出现明显的改善，CRP和ESR改善≥50%为显效；临床症状和活动指标出现改善，CRP和ESR改善≥30%为有效；临床症状和活动指标无明显改善，甚至恶化为无效。总有效率=(临床缓解例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.4观察指标 (1)两组治疗后的疗效；(2)两组治疗前后 Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)：记录过去1周晨僵程度及持续时间、疲劳情况、脊柱疼痛、外周关节痛和局限性压痛情况，每个项目为0～10分，总共5个项目取其平均分，分数越高病情活动越明显；(3)Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)：记录患者过去1周自行穿袜子、弯腰捡钢笔、不借工具碰高处架子、从无扶手的椅子自行站起、在地板上从仰卧位自行站起、站立10 min、向后看时不转身、可进行体能锻炼和一整天活动的情况，每个项目为0～10分，总共10个项目，取其评分，分数越高，功能越差；(4)Bath强直性脊柱炎综合评价(BAS-G)：对患者过去1周和过去6个月进行自我整体感觉的评价，最后换算成0～10分，分数越高自我整体感觉越差；(5)晨僵时间；(6)Schober试验距离；(7)扩胸度；(8)IgG、IgM、IgA、N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的变化。

2 结 果

2.1两组疗效的比较 观察组的总有效率为89.5%(34/38)，明显高于对照组的68.4%(26/38)，差异有统计学意义(χ2=4.900，P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效的比较[n(%)]

2.2两组治疗前后BASDAI、BASFI和BAS-G评分的比较 两组治疗前的BASDAI、BASFI和BAS-G评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组均较治疗前明显降低(P<0.01)；观察组与对照组治疗后BASDAI、BASFI和BAS-G评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后BASDAI、BASFI和BAS-G评分的比较(分，

2.3两组治疗前后晨僵时间、Schober试验距离和扩胸度的比较 两组治疗前晨僵时间、Schober试验距离和扩胸度差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组的晨僵时间较治疗前明显缩短(P<0.05)，而Schober试验距离和扩胸度较治疗前明显增加(P<0.05)；两组治疗后晨僵时间、Schober试验距离和扩胸度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后晨僵时间、Schober试验距离和扩胸度的比较

2.4两组治疗前后血清IgG、IgM和IgA水平的比较 两组治疗前血清IgG、IgM和IgA水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组均较治疗前明显降低(P<0.05)；两组治疗后血清IgG、IgM和IgA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清IgG、IgM和IgA水平的比较

2.5两组治疗前后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的比较 两组治疗前血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的比较

3 讨 论

强直性脊柱炎是一种慢性进行性的炎症性疾病，其病理特征为肌腱和韧带附着点、滑膜和中轴骨骼发生炎症，致残率较高。其发病主要与遗传、免疫和炎症具有密切关系。现有的治疗方法主要为支持对症和免疫治疗[6]。常用的西药柳氮磺吡啶具有主要抗炎、抗菌和免疫调节的功能，主要通过影响血栓合成酶、脂氧酶等作用，抑制肥大细胞脱颗粒，从而达到治疗的目的[7]。另一种常用药物来氟米特对蛋白质的磷酸化具有明显抑制作用，对淋巴细胞激活具有抑制作用，抑制免疫因子和免疫球蛋白的释放，对炎症细胞的聚集具有抑制作用，减少机体炎症因子的释放，抑制炎症反应[4]。由于常规药物的治疗周期较长，治疗后病情容易反复，药物长期使用会出现不良反应等。阿达木单抗属于TNF-α的单克隆抗体，通过阻止TNF-α引起的炎症反应，从而减轻机体炎症反应，对破骨细胞的激活具有明显的抑制作用，进而达到延长控制病情时间和减轻症状的目的[8]。本研究显示，观察组的疗效明显优于对照组，说明阿达木单抗能够提高对强直性脊柱炎的疗效，与研究报道阿达木单抗能够减轻强直性脊柱炎临床症状和提高疗效的结果一致[9]。本研究还显示，阿达木单抗联合西药治疗强直性脊柱炎与单纯西药治疗比较，可明显降低BASDAI、BASFI和BAS-G评分(P<0.05)。现已知强直性脊柱炎患者BASDAI、BASFI和BAS-G评分明显高于健康者，BASDAI是评估疾病活动性的指标，BASFI是评价躯体功能和日常生活能力的指标，BAS-G评分评价机体对疾病整体感觉的指标[10]，它们均是评价强直性脊柱炎病情的重要指标。

本研究显示，与对照组比较，阿达木单抗联合西药治疗强直性脊柱炎能够明显缩短晨僵时间，提高Schober试验距离和扩胸度，说明阿达木单抗能够抑制机体免疫反应，从而达到改善机体的症状的目的。同时，本研究还显示，观察组IgG、IgM和IgA水平低于对照组(P<0.05)，说明阿达木单抗能够降低机体的Ig水平。Ig是由活化的B细胞产生，主要参与机体的体液免疫，其中IgA水平与强直性脊柱炎的活动性密切相关，为微生物抗原，与炎症因子如CRP等密切相关；IgM为体液免疫中最早出现的抗体，在体内存留的时间最短，是疾病急性免疫反应的炎症性指标。IgG为血清水痘最高的一种Ig，是机体出现免疫应答最为主要的抗体[11]。Ig有助于维持强直性脊柱炎的自身免疫功能，在疾病的发生发展过程中具有重要作用，同时Ig有助于抑制强直性脊柱炎患者的炎症反应，抑制病原体的入侵[12]。因此，阿达木单抗治疗后能够明显抑制Ig水平，说明阿达木单抗能够一定程度上纠正强直性脊柱炎患者体内的免疫紊乱。

强直性脊柱炎常常存在骨质疏松和骨量减少等表现，并在强直性脊柱炎各个阶段均可以发生，与骨质代谢过程具有密切的相关性。骨质代谢过程中成骨细胞和破骨细胞维持骨代谢的动态平衡，当平衡受到破坏时骨吸收率大于骨形成率会导致机体的骨量降低。本研究显示，阿达木单抗联合西药治疗强直性脊柱炎较治疗前可明显降低机体血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平(P<0.05)，说明阿达木单抗能够明显改善患者体内的骨质代谢紊乱，而单纯西药并不能改善骨质代谢过程。现已知骨质代谢的标志物是骨组织合成和分解代谢的产物，分为骨形成指标和骨吸收指标两个大类[13]。骨形成标志物是骨形成过程中的代谢产物，代表骨细胞的活性，常用的指标有N-MID和PⅠNP等[14]；骨吸收标志物是骨吸收过程中的代谢产物，代表破骨细胞的活性，常见骨吸收指标为β-CTX[15]。在对强直性脊柱炎的研究中发现血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平均出现明显升高[16]，说明N-MID、β-CTX和PⅠNP在强直性脊柱炎患者骨吸收和骨形成过程均表现活跃，骨质吸收和病理性成骨并存，骨质吸收代谢强于骨形成代谢，最终导致骨质密度下降出现骨质疏松。

综上所述，阿达木单抗联合西药治疗强直性脊柱炎的疗效显著，能够明显提高机体免疫功能和改善骨质代谢。