表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇序贯化学治疗对TNBC患者HlF-1α、VEGF、ET的影响

孙 倩

（深圳市人民医院甲乳外科，广东 深圳 518020）

乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤。三阴性乳腺癌（TNBC）是指经免疫组化检查提示雌激素受体、孕激素受体和原癌基因均呈阴性表达的一类乳腺癌。据统计，TNBC 患者占所有乳腺癌患者的18% ～20%[1]。TNBC 的临床病理特征及生物学行为存在一定的特殊性，此病患者的预后通常不理想[2]。现阶段，临床上对TNBC 患者主要是进行化学治疗，其中最常用的化疗药物有表阿霉素、环磷酰胺、多西紫杉醇等[3]。表阿霉素是一种蒽环类药物，具有较低的毒性。紫杉醇是恶性肿瘤的基础治疗药物，对多种恶性肿瘤均有较好的疗效。环磷酰胺属于细胞周期非特异性药物，具有抗瘤谱广的特点，对多种恶性肿瘤均有抑制作用。研究表明，用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇治疗TNBC 易导致患者出现较多的不良反应，导致其对化疗的耐受性降低[4]。近年来越来越多的临床实践证实，用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇对TNBC 患者进行序贯化学治疗的有效性和安全性均较高。基于此，本研究将56 例TNBC 患者作为观察对象，探讨用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇对TNBC 患者进行序贯化学治疗的效果及对其血清缺氧诱导因子-1α（HlF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）和内皮素（ET）水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年2 月至2021 年4 月我院收治的56例TNBC 患者作为研究对象。其纳入标准是：病情符合TNBC 的诊断标准；不存在其他恶性肿瘤；对治疗的依从性较好；具有完整的临床资料；性别为女性；对研究内容知晓，并签署了知情同意书。其排除标准是：存在严重的心、肝、肾等器官功能障碍，或患有其他可能对本研究结果造成影响的疾病；肿瘤发生远处转移；患有炎性乳腺癌；处于妊娠期或哺乳期；对本研究中所用的药物过敏。按照随机数表法将其分为对照组和观察组，每组各有患者28 例。观察组患者的年龄为20 ～49 岁，平均年龄为（34.29±3.92）岁；其中，肿瘤TNM 分期为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的患者分别有4 例、14、10 例。对照组患者的年龄为19 ～50 岁，平均年龄为（34.33±3.86）岁；其中，肿瘤TNM 分期为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的患者分别有3 例、14、11例。两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

用表阿霉素联合环磷酰胺对对照组患者进行化学治疗。表阿霉素﹝生产厂家：辉瑞制药（无锡）有限公司；批准文号：国药准字H20093251 ；规格：5mL:10mg/ 支﹞的用法是：在每个化疗周期（每21 d为1 个化疗周期）的第1 天、第2 天为患者静脉滴注90 mg/m2的此药。环磷酰胺（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H32020857 ；规格：0.2 g/ 支）的用法是：在每个化疗周期的第1天为患者静脉滴注600 mg/m2的此药。用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇对观察组患者进行序贯化学治疗。先用表阿霉素和环磷酰胺（用法与对照组患者相同）对患者进行4 个周期（每21 d 为1 个周期）的化疗，从第5 个周期开始，停用表阿霉素和环磷酰胺，为患者应用多西紫杉醇（生产厂家：华北制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20084439；规格：20mg/ 支），其用法是：在每个化疗周期（每21 d 为1 个化疗周期）的第1 天为患者静脉滴注100 mg/m2的此药，共治疗4 个周期。两组患者在化疗前均需口服地塞米松（生产厂家：三才石岐制药股份有限公司；批准文号：国药准字H44024276；规格：0.75 mg×100片/盒）。在化疗期间，定期对患者的血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等指标进行检测，以了解其肝肾功能。

1.3 疗效判定标准与观察指标

比较两组患者的近期疗效。依据WHO 制定的实体瘤疗效判定标准[5]用完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展来评估本研究中两组患者的临床疗效。完全缓解：治疗后经触诊检查提示肿瘤完全消失，对患者进行CT 检查显示肿瘤的体积缩小≥75%。部分缓解：治疗后经触诊检查提示肿瘤明显缩小，对患者进行CT 检查显示肿瘤的体积缩小50% ～74%。疾病稳定：治疗后对患者进行CT 检查显示肿瘤的体积缩小＜50% 或增大＜25%。疾病进展：治疗后对患者进行CT 检查显示肿瘤的体积增大≥25%。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数）/总例数×100%。比较两组患者治疗前后血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平。这三项血清学指标的检测方法是：采集患者的静脉血5 mL，经离心处理后分离出血清，采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清中ET、VEGF、HIF-1α 的水平，检测所用的试剂盒由上海江莱公司提供。比较两组患者治疗期间发生不良反应的情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 26.0 软件处理本研究中的数据，计数资料用% 表示，用χ² 检验，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，用t检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效的比较

观察组患者治疗的总有效率略高于对照组患者，但组间相比差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者近期疗效的比较

2.2 两组患者治疗前后血清ET、VEGF、HIF-1α 水平的比较

治疗前，两组患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平均低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗前后血清ET、VEGF、HIF-1α 水平的比较（± s）

表2 两组患者治疗前后血清ET、VEGF、HIF-1α 水平的比较（± s）

组别 血清t 值 P 值 t 值 P 值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=28） 85.21±3.24 55.08±1.16 46.328 ＜0.001 347.35±5.08 245.27±4.86 76.832 ＜0.001观察组（n=28） 85.19±3.17 49.26±1.03 57.040 ＜0.001 347.45±5.11 209.39±5.12 100.992 ＜0.001 t 值 0.023 19.852 0.073 26.895 P 值 0.982 ＜0.001 0.942 ＜0.001续表2组别 血清HIF-1α（pg/mL） t 值 P 值治疗前 治疗后对照组（n=28） 176.21±5.81 147.29±3.97 21.747 ＜0.001观察组（n=28） 176.33±5.64 124.81±3.86 39.889 ＜0.001 t 值 0.078 21.483 P 值 0.938 ＜0.001

2.3 两组患者治疗期间发生不良反情况的比较

治疗期间，两组患者均出现了口腔溃疡、便秘、腹泻、恶心呕吐、BUN 升高、SCr 升高、AST 升高、ALT 升高、血小板抑制、红细胞抑制、中性粒细胞抑制、白细胞抑制等不良反应。治疗期间，两组患者便秘、腹泻、恶心呕吐、BUN 升高、SCr 升高、AST 升高、血小板抑制的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者口腔溃疡、ALT 升高、红细胞抑制、中性粒细胞抑制、白细胞抑制的发生率均低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗期间发生不良反情况的比较[例（%）]

3 讨论

TNBC 具有较强的侵袭能力，易向远处转移。TNBC 脑转移及内脏转移的发生率远高于骨转移。TNBC 患者的预后较差，其死亡率较高[6]。通常情况下，TNBC 患者肿瘤的中位直径在2 cm 左右，且有约1/2 的肿瘤存在淋巴结转移。TNBC 经组织学分级一般可分为3 级，其肿瘤细胞增殖的比例较高。多西紫杉醇作为一种抗肿瘤药物，可与癌细胞α 及β 微管蛋白的特定部位特异性结合，阻止微管蛋白的解聚，从而可抑制肿瘤细胞的复制，导致肿瘤细胞死亡[7]。另一种抗肿瘤药物表阿霉素对肿瘤细胞的作用主要体现在以下几个方面：1）能够嵌至肿瘤细胞DNA 双链的碱基间，产生稳定的复合物，从而使肿瘤细胞RNA的合成及DNA 的复制受到抑制，阻止肿瘤细胞的分裂。2）能抑制肿瘤细胞拓扑异构酶Ⅱ的活性，使肿瘤细胞DNA 的超螺旋结构变得松弛，抑制肿瘤细胞DNA 的转录及复制。3）与铁离子螯合后可形成能破坏细胞膜结构、蛋白质及DNA 的自由基。环磷酰胺属于细胞周期非特异性药物，具有抗瘤谱广的特点，对多种恶性肿瘤均有抑制作用。研究指出，用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇治疗TNBC 时，若想取得理想的抗肿瘤效果，需密集给药，但这种给药方式会导致患者出现较多的不良反应，导致其对化疗的耐受性降低，影响化疗的正常进行[8]。而用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇对TNBC 患者进行序贯化学治疗，则能延长化疗周期，不在同一时间为患者应用多种化疗药物，但并不会使化疗药物的总量减少，进而可在保证患者疗效的同时减少其不良反应，提高化疗的安全性[9]。临床研究表明，新血管的生成可促进肿瘤的转移及生长，而VEGF 是促进肿瘤新血管生成的主要因子之一[10]。HIF-1α 是一种异源二聚体，多在机体缺氧的状态下产生，对肿瘤细胞的代谢具有一定的维持作用，且能诱导VEGF 及相关酶的产生[11]。ET 由血管内皮细胞合成，具有较强的缩血管作用，能参与到多种恶性肿瘤的发生、发展中[12]。本研究的结果显示，治疗后观察组患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平均低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇对TNBC 患者进行序贯化学治疗能显著改善其血清ET、VEGF、HlF-1α 的水平。这与相关文献[13-14]报道的结果相一致，近年来，临床上关于TNBC 治疗的研究着重于分子靶向药物方面，包括表皮生长因子受体（EGFR）抗体类药物、VEGF 抗体类药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及多聚ADP 核糖聚合酶1（PARP1）类药物等。此类药物的应用能够为TNBC的治疗提供更多的选择，有助于改善此病患者的预后[15]。

本研究的结果证实，用表阿霉素、环磷酰胺联合多西紫杉醇对TNBC 患者进行序贯化学治疗的效果显著，能有效改善其血清ET、VEGF、HlF-1α 的水平，且治疗的安全性较高。