术前MRI预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的研究进展

马芹芹，冯雯，陈圆圆，王莎，雷军强

近年来乳腺癌发病率显著增加，已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤及癌症死亡的主要原因[1]。腋窝淋巴结（axillary lymph node, ALN）是乳腺癌最常见的转移部位，局部ALN 受累程度是影响乳腺癌预后的重要因素。ALN 状态在乳腺癌的分期、诊疗及预后中起着重要作用[2-3]，因此关于乳腺癌腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis, ALNM）的研究具有重要临床意义及价值。ALNM 必须通过病理证实，最常见的检查手段是前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN）活检和ALN 清扫，但手术可造成感染、神经损伤、肩部功能障碍、手臂麻木、上肢淋巴结水肿、植入转移等并发症，给患者的后期生存质量带来巨大影响[4-6]。此外，有研究报道SLN 活检约有6.6%假阴性率[7]，美国外科医生学会肿瘤学组Z0011随机临床试验表明，只有约27.3%的1 或2 个SLN 阳性患者有非SLN 转移，并且对于临床ALN 阴性且有1～2 个SLN 转移的患者应被归类为低风险，不应该进行ALN 活检[8]，然而过度医疗给患者造成了一定的负担。因此为了减少不必要的外科SLN 活检及ALN 清扫，术前探索一种具有高诊断准确率、高临床适用性的非侵入性检查技术预测ALN状态的需要更为迫切。

无创评估ALN 状态的影像学手段众多，如超声、钼靶、CT、MRI 及核医学检查等，其中MRI 检查具有无辐射、无创伤及软组织分辨率高等优势，能够更有效、更早期发现病变，是诸多临床医生及患者的最佳选择。并且MRI 新技术发展迅速，研究者们不仅从大小、形状、脂肪门及皮质厚度等常规影像特征评估ALN 状态，还利用功能成像获得有关肿瘤细胞的扩散和灌注信息[9-10]，探讨了ALN 本身以及乳腺癌原发病灶与ALN 之间的深层联系。新兴的影像组学、影像学联合人工智能、机器学习以及直方图分析可以获得更多定量参数，并在ALNM 的研究中取得了一定科研及临床价值[11-12]。众多MRI 研究技术及分析方法层出不穷，使术前ALNM 影像学诊断不再拘泥于定性的层面，朝着精准影像的方向又挺进一步，为领域内的进步添加了浓墨重彩的一笔，亦为临床工作中的个体化诊疗带来了更多选择。本文就术前各类MRI 参数、影像组学及机器学习预测乳腺癌ALN状态的研究进展予以综述。

1 各类MRI参数术前预测乳腺癌ALNM研究进展

MRI 参数众多，且各有所长，在预测评估ALNM 的研究中，多种参数联合的多模态MRI，能够提供更多影像信息。

1.1 ALN及原发病灶的形态学特征

MRI可以通过检测ALN形态学特征，如长短径、脂肪门、皮质厚度、形状、边缘及淋巴结比率等的变化，非侵入性地检测ALNM。Meinel 等[13]在多模态成像的基础上开发了一种计算机测量方法进行术前无创乳腺癌分期，在MRI上测量可疑ALN的长轴、短轴和最大皮质厚度，研究显示短轴＞7 mm、长轴＞10 mm和最大皮质厚度＞3 mm对MRI的敏感度为90%、100%和100%，特异度分别为33%、50%和83%。同样地，Baltzer等[14]发现淋巴结边缘这一形态学参数与ALNM 相关。有研究表明至少有一个淋巴结显示病理结果阳性的患者有短轴＞5 mm、轮廓不规则、脂肪门最长轴与最短轴的比值＜1.5及皮质异常等特征[15]。

此外，有学者发现乳腺癌原发病灶大小、同侧ALN 最大皮质厚度可作为独立预测因子，联合细胞周期蛋白D1 高表达诊断性能较高，其受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.751，可以用来预测ALN 状态[16]。虽然MRI通过形态学特征评估ALN状态有一定价值，但较小的有微转移的ALN 可能无法与正常淋巴结区分开来，结合原发病灶的形态学特点可提高诊断性能。

1.2 MRI扩散加权成像及其衍生序列

1.2.1 扩散加权成像

扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）是利用水分子的扩散运动特性进行成像，反映了人体组织的微观几何结构以及细胞内外水分子的转运。正常人体内水分子状态接近自由水，无扩散受限，而病理生理过程可影响水分子的这一运动，称为扩散受限。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值可以量化这一过程。DWI 已常规用于乳腺病变的诊断。Kettunen等[17]通过四种方法比较肿瘤和瘤周ADC 的最小值、平均值和最大值，即带状感兴趣区（region of intreast, ROI）、整个肿瘤周围ROI、顺时针多个ROI 及ROI 选择的视觉评估，将瘤周/肿瘤ADC比率与ALN状态进行比较，发现除顺时针多个ROI 外，所有方法获得的瘤周/肿瘤ADC 比率均与ALNM 呈正相关，这是确定不良预后的因素，可能与乳腺癌生物学侵袭性有关。有学者[18]在管腔A型乳腺癌ALNM的研究中发现，ALN 阳性的乳腺癌最小ADC 值的最佳截止值为852.2×10-6mm2/s，并且与阳性ALN 数量之间存在中度的、统计学上显著的负相关（rs=-0.447，P=0.002）。得出原发病变的最小ADC 值预测临床淋巴结阴性的管腔A 型乳腺癌ALNM 具有高敏感性和高阴性预测值的结论。同时，有研究报道了不同结果。Surov 等[19]分析了661 例浸润性乳腺癌的ADC 与ALN 状态的相关性，结果显示ADC 无法区分N0 和N+肿瘤，并且N0、N1、N2和N3肿瘤之间的ADC值差异无统计学意义。此外，在不同受体状态的亚组中，ADC 不能预测N 分期。DWI 在术前预测ALNM有重要意义，但尚存在诸多争议，目前仍需进一步探讨其价值。

1.2.2 体素内不相干运动

DWI信号强度衰减是以单指数模型线性拟合而成，这可能会错误计算水分子运动与微循环灌注的关系，高估ADC值，不能真实反映病变扩散受限情况[20]。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）由Le等[21]首次提出，是一种基于DWI的衍生技术，其成像过程可以区分毛细血管内水分子的不相干运动和血管外空间的分子扩散，包含真实扩散系数、伪扩散系数以及使用多个b值的双指数模型生成的灌注分数[22]，其中伪扩散系数也可用快速ADC分数表示。IVIM在乳腺疾病的研究广泛，在肿瘤分类、良恶性病变鉴别、识别淋巴结转移、组织学分级、HER-2 和Ki-67 状态以及新辅助化疗后的评估方面均有涉及[23]。有学者[24]评估了常规MRI 和IVIM 特征预测乳腺癌患者ALNM的临床价值，研究发现快速ADC分数（AUC=0.818）预测性能优于常规MRI（AUC=0.722）。一项研究[9]对转移性ALN 和非转移性ALN 影像学分析显示，伪扩散系数可作为其预测因子，AUC 为0.613。一篇关于IVIM 成像定量鉴别乳腺肿瘤的Meta分析显示，与淋巴结阴性病变相比，淋巴结转移病变中可以观察到高的伪扩散系数（P=0.009）和灌注分数值（P=0.001）[25]。虽然IVIM 参数可反映病变内部真实扩散，而不受灌注相关扩散的影响，但在IVIM 模型中应用更大数值和更高b 值将显著延长扫描时间，并引入运动和敏感性伪影，故而寻求标准的、稳定的扫描参数将可能是未来的研究方向。

1.2.3 扩散张量成像

扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是DWI的扩展，除ADC 外，可以在更多方向上分析水的运动，以表征扩散方向[26]。生物组织内的水扩散通常是各向异性的，这是由于微观结构的定向限制所造成的。正常乳腺导管可允许水沿着平行于导管壁的方向自由地扩散，而乳腺癌肿瘤细胞通过阻塞导管减少了扩散的各向异性[27-28]。Ozal等[29]获取了63 例浸润性乳腺癌的DTI 数据（b 值为0 和1000 s/mm2），通过勾画ROI，经机器自动计算获得分数各向异性、平均扩散率、相对各向异性和体积比值，分析得出ALNM 患者的平均扩散率显著低于无ALNM患者（P=0.018）。有研究[30]得出了类似的结论。作为ADC 的补充，DTI 参数提供扩散方向和各向异性的信息，有可能进一步表征乳腺组织病变。

1.2.4 非高斯扩散MRI

水分子在组织中的分布近似高斯扩散，由于纤维腺体组织和癌性病变微观环境的复杂性，乳腺组织和病变的扩散行为呈非高斯分布。非高斯扩散MRI 有助于显示水分子与组织特征，在单一高斯扩散系数之外捕获这种扩散行为需要在高扩散加权（b值为1000～2000 s/mm2）下进行采样[31]。当前非高斯扩散最常用的方法为扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI），在鉴别乳腺良恶性病变及预后评估中已有研究，被证明比单纯ADC 提供更多的信息和更准确的诊断[32-33]。Huang等[34]在3.0 T时扩散峰度作为乳腺癌体内成像标记物与预后因素的相关分析中发现，ALN受累者平均扩散峰度显著高于未受累 者[（1.335±0.172）vs.（1.198±0.211），P=0.016]。有学者[35]在基于肿瘤体积IVIM 和非高斯扩散MRI 直方图分析中发现ALNM 阳性组平均扩散率的熵低于阴性组[（2.20±0.25）vs.（2.98±0.15），P=0.040]，淋 巴 结 鉴 别 的AUC 为0.587。尽管关于非高斯分布在ALNM 的研究很少，但初步研究表明结合IVIM 模型或可能在乳腺癌预后生物标志物中探讨更多价值。

1.2.5 Q空间轨迹成像

Q 空间轨迹成像（Q-space trajectory imaging, QTI）是一种分析方法，它使用多b 值和b 张量形状编码的数据，将总扩散方差分解为“各向异性方差”和“各向同性方差”两个分量[36]。在QTI 中，组织被设想为有许多非交换的隔间，而张量值扩散编码可以提供DTI 受限的乳腺癌微观结构间隔的额外信息[37-38]。Cho等[39]通过张量值扩散编码实现的扩散方差分解来研究浸润性导管癌的潜在微观结构，获得了基于张量值扩散编码的QTI 参数，分析得出淋巴结转移组的总平均峰度、各向异性平均峰度和各向异性微观分数显著高于转移阴性组（P＜0.05），并提出了各向异性微观分数可能成为一种乳腺癌术前评估的影像生物标记物。基于张量扩散编码的QTI 参数可能有助于更深入地探讨乳腺癌组织微观结构和瘤内异质性与ALNM之间的关系。

1.3 磁共振波谱成像

氢质子磁共振波谱（1H-magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）能够定量分析活体内细胞代谢及化合物含量。肿瘤发生、进展和转移中可有多种酶参与，1H-MRS可以通过测定总胆碱（total choline, tCho）含量评估肿瘤生长代谢及预后，tCho 含量来自病变内多种胆碱化合物，所以这是一种复合共振[40]。一项研究[41]通过建立关于1H-MRS 的两种阅读器测量乳腺癌原发灶tCho 含量振幅，研究表明，tCho 含量可显著预测淋巴结状态，AUC 分别为0.760、0.788，tCho＜2.4 mmol/L 时，未观察到转移淋巴结，因此两种阅读器的敏感度均为100%、特异度均为39.1%。1H-MRS测量易受到磁场不均匀、病变体积小以及扫描时间长等诸多因素的影响，造成结果不稳定，近年由于磁场和线圈性能的改善，其可行性得到极大提高，在诊断恶性肿瘤和淋巴结转移风险方面有一定潜能。

1.4 动态对比增强MRI

动态对比增强MRI（dynamic contrast enhanced-MRI,DCE-MRI）是诊断乳腺癌和评估治疗效果的重要方法[42]。通过利用与肿瘤灌注和通透性相关的参数，定量DCE 能够揭示肿瘤血管生成的细节[43]，DCE 药代动力学参数包括Ktrans、Kep、Ve、TTP、Peak、Washin、Washout，Kep为对比剂从细胞外转移到血管内的速率常数[44]。近期有学者[10]分析了不同时间点原发病灶的动态增强各定量及半定量参数值对ALNM 的预测性能，多变量分析中，DCE-MRI 在第5 个时间点的AUC（0.656，P＜0.05）显示出预测乳腺癌ALNM 的能力，为其独立预测因子。CAIPIRINHA-Dixon-TWIST-VIBE（CDTV）是一种新开发的利用高加速系数和k空间数据共享的技术，确保DCE扫描具有相对较高的时空分辨率[45-46]。Sun等[11]通过在线CDTV-DCE 获得的全病灶直方图和参数纹理分析中发现淋巴结阳性（1.93±0.95）和淋巴结阴性（1.53±0.84）乳腺癌的Kep偏度有显著差异（P=0.007）。DCE-MRI 药代动力学参数显示出预测乳腺癌ALNM的能力，但研究尚处于初步阶段，今后需改进研究方法深入探讨并验证药代动力学参数预测ALNM的价值。

1.5 多模态MRI

近年来，研究者们通过整合多种MRI参数的多模态MRI预测乳腺癌ALNM，获得了较好的成果。Xue等[47]在预测早期浸润性乳腺癌的研究中结合临床病理因素与MRI特征，在ALN阳性相关因素的多变量分析，肿瘤位置、大小、多灶性、MRI 报告的可疑ALN、ADC 值及淋巴管浸润（lymphatic vessel invasion,LVI）被确定为独立危险因素，并以此创建了ALNM 的列线图，AUC 为0.88，列线图表现良好。有研究[48]基于T1WI、T2WI、DWI的多参数MRI 乳腺癌图像对感兴趣的病变区域图像进行裁剪，并将其发送至预训练的网络，然后将结果发送到分类器进行集成学习，以构建多参数MRI 的ALNM 预测模型。最终获得了7 种不同模型，在基于单序列的模型中，T2WI 表现最好，而多序列整合模型中T1WI+T2WI+DWI 最佳，AUC 及准确率分别为0.996、96.8%。多参数联合建立的多模态MRI 预测模型提高ALNM诊断质量的研究已有众多，并获得了较好的预测效果，但大多都存在单中心、样本量少及性能不稳定的缺陷，不足以推行到临床中去。因此，今后的研究应该致力于优势临床指标、可靠影像参数及良好的机器学习模型的组合。

2 影像组学术前预测乳腺癌ALNM的研究进展

影像组学是一个新的研究领域，它从影像中高通量提取大量信息，并实现肿瘤分割、特征提取与模型建立，将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化研究，辅助医师做出最准确的诊断。一项基于DCE-MRI影像组学乳腺癌ALNM列线图的研究结果表明，组织学分级、多灶性、MRI报告淋巴结状态和影像组学指标升高与ALNM 显著相关，影像组学列线图显示出很好的辨别力，在训练组和验证组中，AUC 分别为0.907 和0.874，并得出DCE-MRI 图像的原发肿瘤区域提取的影像组学特征可作为预测ALNM潜在生物标志物的结论[12]。瘤内—瘤周纹理转换是一种新的影像组学方法，包括一系列代表肿瘤内外差异的图像特征的定量测量。Zhan等[49]选择注射对比剂后的90 s 期手工勾画肿瘤内及瘤周体积，并提取定量特征进行分析，通过增加瘤内—瘤周纹理转换特征，在乳腺癌患者术前预测ALN状态的测试数据集中，肿瘤内影像组学模型的AUC值从0.824 增加到0.855。一篇Meta 分析就基于机器学习的DCE-MRI影像组学在预测ALNM和SLN转移诊断性能进行分析，发现纳入研究之间存在显著的异质性。亚组分析结果显示，与深度学习、1.5 T、ROI 包括乳腺肿瘤、半自动扫描和SLN 相比，机器学习、3.0 T、手动绘制的ROI 包括ALN、ALN 和SLN 组合，可略微提高诊断性能[50]。

相较单序列影像组学模型，多序列的模型预测能力表现得更加稳健。Qiu等[51]基于乳腺原发肿瘤和ALN的MRI影像特征、临床病理特征和MRI 形态学发现建立四个模型，即一个影像组学特征、一个MRI临床列线图和两个MRI临床影像组列线图，以预测腋窝非SLN状态。使用5倍交叉验证方法选择每个模型中的最佳预测因子（最大ALN 的短径、CA153、LVI、DWI 纹理特征），加上超声报告中的ALN 状态，构建最终模型，有CA153的MRI临床影像组学列线图AUC达到了最高（0.862，P＜0.01），提示此列线图在临床上是有用的。有学者[52]在基于MRI 影像组学预测术前ALNM 的一项多中心研究中，应用机器学习的随机森林算法选择关键的术前MRI 影像特征，再通过支持向量机算法开发ALN 和肿瘤影像特征，并结合临床病理信息，构建了多组学特征。结果显示，包括ALN 和肿瘤影像特征的模型显示出很高的预测质量，训练队列的AUC 为0.88。在训练队列、外部验证队列和前瞻性—回顾性验证队列中，结合肿瘤和淋巴结MRI 影像组学、临床和病理特征以及分子亚型的多组特征在预测性能上取得了更好的表现，AUC 分别为0.90、0.91 和0.93。影像组学特征的加入明显提高了MRI对ALNM 的预测水平，但由于影像组学的复杂性和不同研究方法之间的异质性，以及大部分研究缺乏外部验证，因而降低了模型的临床适用性，因此今后的研究应该着重于临床适用方面。

3 总结与展望

综上所述，ALNM是乳腺癌远处转移的门户，其在乳腺癌的分期、诊疗及预后中扮演着重要角色。各类影像学方法尤其是多参数MRI及影像组学联合机器学习的方法在预测ALNM中的研究，集各参数之长，并能够挖掘人眼不可见的影像特征，为临床实践中ALNM 的推进提供了新的方法。但目前仍未确立统一标准及相对稳定的预测模型，这还需要通过在未来的研究中发挥多中心、多参数、大样本的优势，并以科学严谨的研究设计建立完善的系统来预测ALNM。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。