D -二聚体联合糖类抗原199 在结直肠癌与肠息肉鉴别诊断中的价值

张红卫，袁 宁，孟 丽，李秀娟，张志军

（1.泰安市妇幼保健院超声科，山东 泰安 271000；2.天津中医药大学第四附属医院检验科，天津 300450；3.青岛大学附属泰安市中心医院放疗科，山东 泰安 271000；4.青岛大学附属泰安市中心医院医学影像中心，山东 泰安271000；5.青岛大学附属泰安市中心医院临床检验中心，山东 泰安 271000）

结直肠癌是世界范围内的常见胃肠道恶性肿瘤之一，严重危害人类健康，根据2022 年公布的全球癌症统计分析，结直肠癌的发病率及死亡率均居第三位[1]。尽管目前的检查手段更先进，但由于结直肠癌起病较为隐蔽，较多患者在确诊时往往处于疾病的中晚期，错失了最佳治疗时机。虽然全结肠镜检查与病理活检被认为是诊断结直肠癌的金标准方法，但是这种方法具有侵袭性、人群接受度低，而影像检查（计算机断层扫描和磁共振成像）等也存在放射性和成本高的缺点[2-3]。此外，众所周知，癌症可能由息肉发展而来，息肉可以是良性的，也可以是恶性的，如果准确发现癌性息肉并及时摘除，那么癌症的风险就可以在很大程度上降低。因此，寻找简便、经济、可接受度高的临床筛查指标，对提高早期恶变结直肠癌患者和息肉的发现率具有重要的临床意义。

D-二聚体（D-D）是纤维蛋白被纤溶酶降解时产生的一种特异度降解产物。据报道，D-D 的升高可作为多种肿瘤转移或不良预后的生物标志物，如肺癌[4]、乳腺癌[5]、膀胱癌[6]及结直肠癌[7]。但有关其对结直肠癌筛查价值或鉴别肠息肉的研究却鲜有报道。本研究的目的就是评估D-D 和糖类抗原199（CA199）联合检测在结直肠癌与肠息肉鉴别诊断中的价值，为临床诊断提供数据支持与理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019 年3 月至2021 年3 月在青岛大学附属泰安市中心医院诊治并经病理诊断确诊的912 例结直肠癌和922 例肠息肉患者作为试验组；选取同期于健康查体中心检查的966 例健康志愿者作为对照组，进行回顾性分析研究。研究经泰安市中心医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法收集三组受试者的基本信息和临床资料，包括年龄、性别、病理诊断、分化程度、D-D、CA199。比较各组人群的D-D 和CA199 的检测水平，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评价这2 项指标单独和联合检测对结直肠癌与肠息肉的诊断及鉴别诊断的效能。

1.3 统计学方法实验数据的统计分析使用GraphPad Prism 6.0 软件和SPSS 22.0 软件进行。数据分布的正态性检验通过应用Kolmogorov- Smirnov 进行评估，如果遵循正态分布，则使用非配对t检验进行分析；如果数据不遵循正态分布，则通过Mann-Whitney 检验进行数据分析。采用ROC 曲线评价诊断效能，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间D-D 和CA199 相对表达水平的比较与健康对照组相比，D-D 在结直肠癌组和肠息肉组的水平明显升高（P值分别为＜0.000 1 与0.018，见图1A，1B），并且能将两组显著区分开（P＜0.000 1，见图1C）；CA199 在两组中的表达的水平也显著升高（均P＜0.000 1，见图1D、1E），也能将两组显著区分开（P＜0.000 1，见图1F）。

图1 D-二聚体（D-D）和糖类抗原199（CA199）在结直肠癌（CRC）与肠息肉中的相对表达水平

2.2 D-D 与CA199 的表达水平与CRC 患者、肠息肉患者临床病理特征的相关性结直肠癌组中，D-D 在高年龄组（＞62 岁）及女性患者中的表达水平显著增高，（P值分别为＜0.000 1 与0.000 4），在分化程度上无显著差异（P＞0.05）；而CA199 的表达水平与年龄、性别或分化程度均无相关性（均P＞0.05，见表1）。

表1 D-D 与CA19-9 的表达水平与CRC 患者临床病理特征的相关性

肠息肉组中，与低年龄组（≤62 岁）和女性组相比，D-D 与CA199 在高年龄组（＞62 岁）及男性患者中的表达水平均显著增高，（P值均＜0.000 1），见表2。

表2 D-D 与CA19-9 的表达水平与肠息肉患者临床特征的相关性

2.3 D-D 与CA199 对CRC 及肠息肉患者的诊断效能评价通过ROC 曲线，可看到，D-D 及CA199 诊断结直肠癌的AUC 分别为0.763（95%CI：0.743～0.788）和0.660（95%CI：0.634～0.687），见图2A，2B；两者联合后，诊断效能提高到0.815（95%CI：0.794～0.837），敏感度为64.7%，特异度为92.00%，见图2C。D-D 及CA199鉴别结直肠癌与肠息肉的AUC 分别为0.746（95%CI：0.723～0.768）和0.617（95%CI：0.590～0.643），见图2D，2E；两者联合后，诊断效能提高到0.765（95%CI：0.741～0.785），敏感度为68.3%，特异度为73.9%，见图2F。

图2 D-二聚体（D-D）联合糖类抗原（CA199）在结直肠癌与肠息肉诊断中的价值

3 讨论

早在19 世纪，癌症和凝血功能之间的关系就受到了研究者的关注[8]，从此以后，大量的研究对其进行了报道。D-D 作为一种纤维蛋白降解产物，是凝血和纤维蛋白溶解激活的敏感指标。尽管其通常被用作癌症患者静脉血栓栓塞的预测指标，但越来越多的研究表明，较高水平的D-D与肿瘤转移有关，是肿瘤不良预后的生物标志物[5-6,9]。发生该现象的原因是，肿瘤细胞的侵袭和转移能力依赖于纤维蛋白基质的形成和血管网的扩大，并且随着肿瘤细胞的生长，高凝状态持续，作为纤维蛋白降解产物之一的D-D也增加[10]。

本研究的结果表明，D-D 在结直肠癌中的表达水平明显高于肠息肉组及健康志愿者，说明D-D 的表达水平与疾病恶性程度的呈正相关，可以作为结直肠癌患者诊断的生物标志物，并且可以作为鉴别诊断结直肠癌与肠息肉患者的生物标志物，这与相关研究结果是一致的。Izuegbuna O O[5]等研究发现，乳腺癌患者中，血浆D-D 和纤维蛋白原显著高于对照组，也与疾病分期、淋巴结转移和肿瘤大小显著正相关，证实两者都是乳腺癌进展的标志物。Li X 等[6]研究发现，术前高水平的血浆D-D 和纤维蛋白原可能提示非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）处于晚期阶段，并预测更差的预后，提示这两个凝血参数可以作为NMIBC 患者的预后生物标志物。Zhang C 等[9]通过分析证实，血浆D-D 高水平表达可能表明小细胞肺癌处于疾病晚期且预后不良，因此，它可以作为小细胞肺癌患者的预测和预后因素。

癌胚抗原（CEA）和CA199 是监测结肠癌最常用的两种癌抗原[11-12]，不仅用于术前评估疾病的程度和预后，还用于监测术后复发。有研究表明，CA199 浓度升高与晚期侵袭、淋巴结转移和短期生存相关[13]，但对早期结肠癌的诊断价值不高[14]。在研究中，作者发现与对照组相比，结肠癌患者血清CA199 水平显著升高，也高于肠息肉患者中的表达量，这证实了CA199 作为结直肠癌及肠息肉诊断生物标志物的可能，而且能区分两种疾病。

考虑到研究中观察到的患者D-D 表达的情况，作者假设D-D 和CA199 的联合检验可以作为结肠癌诊断的更有效检测手段。事实上，统计分析发现，与单个标志物相比，DD 和CA199 联合检测筛查结直肠癌的诊断效能达到0.815，而且联合检测用于区分结直肠癌组与肠息肉组的效能为0.765。这些结果表明，DD 和CA199 的结合可以作为结肠癌的一种新的诊断标志物。

该研究存在一些局限性。首先，鉴于病历系统的客观原因，结直肠癌患者的肿瘤分期并不完整，因此研究的数据中未涉及此部分内容，无法分析D-D 和CA199 与肿瘤分期的关系；其次，由于缺乏长期临床随访数据，作者无法评估D-D 和CA199 用于预测CRC 预后的能力。接下来应继续完善该部分内容，以作深入研究。

综上所述，D-二聚体和CA199 联合检测对结直肠癌筛查具有较高的临床应用价值，并且能较好地区分结直肠癌与肠息肉，可为结直肠癌的筛查及与肠息肉鉴别诊断提供参考。