国外进化医学领域的研究进展

沈 薇 赵贵旺

1 进化医学的概念介绍

1.1 进化医学的提出

美国进化生物学家Williams和密西根大学精神病学家Nesse[1]在1991年首次提出“进化医学”(evolutionary medicine)，并于1996年出版《我们为什么会生病》(WhyWeGetSick)一书，这意味有学者开始从进化论的角度探究医学问题。

2008年以来，牛津大学出版社先后出版《进化医学的原理》(PrinciplesofEvolutionaryMedicine，2008年)、《进化与医学》(EvolutionandMedicine，2013年)，这使得进化医学重新被重视并得到进一步推广。近五年，《分子进化杂志》(JournalofMolecularEvolution)、eLife杂志等众多刊物创设了进化医学主题特刊，这都表明进化医学正在迅速发展。

1.2 进化医学的核心内容

进化医学，又称达尔文医学(Darwinian medicine)，是一种以进化视角来探讨医学问题的医学观。它是应用进化理论来定义健康、纳入时间尺度来综合分析疾病易发生的原因、预测未来我们的健康可能受到的影响并尝试提出预防措施[2-3]。简言之，进化医学是从群体水平和个人水平、环境变化和生物进化多个维度来综合讨论人的健康和疾病问题。

亚利桑那州立大学的Grunspan等[4]通过德尔菲研究法确定了进化医学的14条核心原理并按照各原则之间的联系划分出了进化Ⅰ、进化Ⅱ、“进化-权衡”学说、易患疾病的原因以及文化实践5个主题。见表1。

表1 进化医学的核心内容

1.3 进化医学与现代医学的关系

当前的医学是以解剖学、分子生物学等学科为基础，以实验室检查、影像学检查等技术为依托的现代医学。现代医学注重从细胞、基因等微观视角进行研究，缺少整体观念[5]。而进化医学则是主张以整体观出发，将疾病发展与人类进化结合考虑，尝试从整体和根源上探究问题。总之，二者既有区别，又有联系，是从不同视角探究医学问题，见表2。

表2 进化医学与现代医学的关系

2 进化医学的研究领域

2.1 进化医学的理论研究

从“进化医学”提出以来，其主题范围一直是研究重点，但随着《进化医学的原理》的再版(2016年)、14条核心原理的提出，国外学者已构建起进化医学理论框架、明确了进化医学主题范围。然而，到目前为止，该领域还没有像许多其他领域一样的理论严谨性[6]。所以，验证进化医学领域中的假说是当前理论研究的主要任务。

“健康与疾病发育起源”(developmental origins of health and disease，DOHaD)学说，即早期生命发育可塑性相关的学说，是验证的热点主题。《自然科学会报：生物科学》杂志(PhilosophicalTransactions:BiologicalSciences)在2019年以“发展中的差异：早期生活的影响和进化医学”为主题设立了特刊。已有人运用实验性研究[7-8]、数学模型研究[9]、观察性研究[10]等方法来探究早期生活效应以论证和补充上述学说。除此之外，当前微生物组学、基因组学和蛋白质组学研究也在逐渐证实并完善卫生假说、多效性权衡、生命史理论等其他假说。总之，进化医学原理为基础医学研究提供思路，而基础医学研究又从分子层面、细胞层面为进化医学原理提供证据以提高进化医学理论的严谨性。

2.2 进化医学对实际问题的应用研究

2.2.1 进化医学在慢性疾病方面的研究

随着生活条件和医疗水平的提高，人类寿命延长，慢性疾病日益成为威胁人类健康的主要疾病。如何防治慢性疾病是当前医学研究重点，也是进化医学的研究热点。

在内分泌和代谢疾病方面，研究者从进化失配角度论述多卵巢综合征罹患率不断增高的原因[11]；从生命史理论[12]、进化失配[13]等角度解释肥胖症终因和高流行率原因；从胰岛素折叠进化[14]、人类进化和个人生活史[15]方面剖析当前人群易患2型糖尿病的原因并从基因组进化与自然选择[16]方面为糖尿病药物开发提供思路。

在神经系统疾病方面，Fox[17]基于进化医学理论提出8项与阿尔兹海默症相关的假设；Garcia-Ruiz等[18]从人脑快速进化、寿命延长、进化失配三方面论述了帕金森病是人类特有疾病和患病率上升两个问题。

在慢性肾脏病方面，Chevalier[3,19]从肾脏发育可塑性、生活史的权衡、进化与环境失配等方面分析了患病的风险因素以及患病后肾单位由代偿到失代偿的动态变化。

除了上述提及的慢性疾病，学者们还从进化失配角度解释了如今膝骨关节炎高发的原因[20]；从烟雾探测器原理阐述了慢性疼痛的发生机制[21]；从进化局限性方面探寻了人类膝前和髌股关节容易疼痛的原因[22]。自身免疫性疾病的性别差异[23]、过敏症发生原因[24]等免疫系统疾病也是该领域的研究问题。

2.2.2 进化医学在传染性疾病方面的研究

第一，对病原体-宿主共进化及病原体耐药性的研究。在病原体-宿主共进化方面，已有人对结核分枝杆菌与人类的共进化[25]、常见DNA病毒与人类的共进化[26]进行了综述。在病原体耐药性方面，德国学者尝试从“进化-权衡”角度寻找应对抗菌素耐药性的方法，即通过序贯疗法来限制耐药性的出现[27]。

第二，对寄生虫病与其他疾病关系的研究。人们已发现寄生虫病对过敏性疾病具有抑制作用，而Santiago等[28]基于卫生假说，进一步探究了免疫系统如何平衡寄生虫病引起的抗过敏和促过敏作用；Zhang等[29]结合老朋友假说论述了寄生虫与炎症性疾病之间的关系，并提出蠕虫疗法具有抗炎作用的假设；巴基斯坦研究人员以卫生假说为背景，阐述了蠕虫对1型糖尿病的保护作用[30]。

第三，自2019年12月新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)暴发以来，新型冠状病毒大流行也成为进化医学研究的热点话题。例如，Crespi[31]运用进化医学原理分析了COVID-19在人群中流行的原因，并认为症状和严重程度是由“病毒-免疫系统”不匹配所导致的；Alcock等[32]从烟雾探测器原理、进化失配、“进化-权衡”学说等方面解释细胞因子风暴发生机制并提出“治疗COVID-19的重点应在抑制病毒而非过分干预免疫调节”的意见；Cepon-Robins等[33]基于卫生假说和老朋友假说，探讨了寄生虫感染对过度免疫反应的抑制作用，为COVID-19治疗提供新方向。

2.2.3 进化医学在精神障碍方面的研究

精神障碍患病率不断上升，但目前医学界对其病因和治疗方法仍不明确，许多研究人员正在努力从头开始重新思考精神病学[34]。进化医学为精神病学提供了一个新视角，即从进化和适应角度分析各种精神障碍的终因。例如，以“基因突变-基因漂变-平衡选择”解释为什么精神分裂症会持续存在于人群中[35]；以生命史理论、烟雾探测器原理、进化失配学说来论述偏执、抑郁症等精神障碍的发生原因[36-37]。进化精神病学家认为抑郁症、焦虑症、强迫症是对外部不利环境的一种适应性反应、一种防御机制[35,38]。甚至，Vindas等[39]构建了抑郁样状态的动物模型以验证上述想法。基于“精神障碍症状本身不是病理表现，而是失控的防御机制”这一新观点，进化精神病学家对治疗的重点提出了建议，即重点不应是治愈症状，而应是加强潜在脆弱性和恢复认知控制[40]，Hollon等[41]也指出认知行为疗法更适合抑郁症的适应进化。

2.2.4 进化医学对其他医学问题的研究

进化医学的应用研究没有局限在疾病方面，对正常生理机制的探究也是其研究内容。首先，是对衰老的研究。早在1957年Williams就提出衰老的拮抗多效性理论。目前，Gaillard等[42]重新评估了Williams提出的衰老相关假说；Kyriazis[43]整理出现有和衰老有关的所有进化理论。其次，是对女性生育和健康的研究。生命史理论认为每个生物体的精力和资源都是有限的，需要在个人发展和生育后代之间做出权衡[44]。波兰研究者由此对后代数量与绝经后女性容貌的关系[45]、后代性别与老年女性健康的关系[46]进行了横断面调查。

2.3 进化医学教育的研究

从事进化医学研究的学者们普遍认为进化医学可以提供一个宏大的理论框架，有必要将进化医学引入到当前医学教育体系中[4,47]。近五年，对进化医学教育的研究大致可分为以下3个方向：进化医学教育重要性和必要性的研究、进化医学教育现状的研究、进化医学教育教学的研究。

首先，在进化医学教育重要性和必要性方面，美国研究者对营养学专业、妇幼保健专业的医学生及从业人员进行了调查，多数人认为进化视角对学习或工作有益并支持将进化教育纳入到医学院校教育之中[48-49]；Enam等[50]以巴基斯坦为例，论述了进化医学在发展中国家的重要性并对在有宗教信仰的国家开展进化医学教育提供了意见。

其次，在进化医学教育现状方面，Grunspan等调研了196所美国大学的进化医学课程，发现超过一半的研究型大学有能力提供进化医学完整课程[51]、并已构建EvMedEd数据库以供学生自主学习[52]；但仍存在师资不足[49]、学生理解不一致[51]等问题。

最后，在进化医学教育教学方面，Graves等[53]基于2010年国家进化综合中心确定的进化医学课程主题和布鲁姆分类法，又详细阐述了“自然选择”这一关键主题的教学内容和教学目标；Ziadie等[54]以教学内容知识(pedagogical content knowledge，PCK)为框架分析了现有进化医学教育文献，明确了哪些PCK可用于本科进化教学、哪些主题在PCK方面有所缺失，为进化医学教育进一步发展提供了意见；Horn[55]指出解剖课程可作为进化医学教育融入当前医学教育体系的桥梁。

3 进化医学领域面临的挑战

虽然越来越多的人认识到了进化对于医学的重要性，近五年进化医学领域得到了快速发展，但根据Painter等[56]对进化医学文献的量化分析，仍可发现该领域发展存有一些问题。第一，全球进化医学发展不平衡。由Painter等提供的作者所在机构的地理位置图可知：该领域论文作者多集中在美国和欧洲国家，其他地区的研究者寥寥无几。这说明美国、法国等发达国家对进化医学的认识和研究更加深入，而亚洲、非洲的国家在此方面的研究还停留在初级阶段。以我国为例，禹宽平等[57]在1996年就将“进化医学”概念引入到了国内，但查阅知网、维普、万方等各大中文数据库，发现与进化医学或达尔文医学相关的文献仅有52篇(48篇期刊论文、3篇会议论文、1篇博士学位论文)且缺少前沿性研究。第二，进化医学研究缺少本地化合作。Painter等[56]还发现该领域创新性研究来自多个地方，即使是合作作者，他们在地理上也是分散的，原因是这些创新性研究源于集体知识库，而非由本地化协作网络所产生。由此看出，进化医学领域的发展主要是依靠关键的学者，缺少成熟的科研团队，还未形成本地科研合作网络。

4 结语

进化医学是一个拥有广阔发展前景的跨学科领域。它整合了进化生物学、生态学、生物人类学、人口基因组学和全球健康学等多个学科的知识和方法，为医学进步提供了强大而广泛的视角[58]。现阶段，进化医学理论框架和主题范围已经明确，进化医学逐渐渗入到基础医学研究、临床疾病防治和医学教育之中。在基础医学研究方面，分子进化医学、微生物进化医学正在不断发展；在临床疾病防治方面，进化医学对慢性病、传染病、精神障碍等各种疾病的终因进行了探究，对健康的维持和疾病的防治提供了见解；在医学教育方面，自2009年发布《未来医生的科学基础》报告(ScientificFoundationsforFuturePhysicians，AAMC-HHMI)以来，进化医学的课程开展、相关教学研究均有发展，但整体仍处于探索阶段。虽然近五年进化医学领域发展迅速，但仍存在全球认知程度不一致、缺少本地合作网络等问题。我国虽然很早就引入了“进化医学”概念，但一直未受到过多重视，未来需要分析原因并找到相应方法将进化医学思想理念推进到医学生基础医学教育、医护临床诊疗之中，以推动我国现代医学进一步发展。