血清syndecan-1、Ficolin-3水平与心力衰竭患者心功能及预后的关系

许抗抗,杨国爱,申巧丽,刘娜,王丹萍,卢均坤,冯翔宇

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾病的终末阶段，随着人口老龄化及心血管介入治疗后生存率的提高，HF患病率不断增加，其预后较差，据统计1年内病死率为10%～35%，随着心功能的降低病死率不断增加[1]。现有研究显示，血管内皮通过释放一氧化氮调控血管收缩与扩张，血管内皮功能障碍将导致血管收缩功能受损、大动脉血流异常和HF，HF患者中40%存在内皮功能障碍[2-3]。多配体蛋白聚糖1(syndecan-1)主要存在于内皮细胞中，在内皮细胞损伤时脱落进入外周血液循环，引起血液syndecan-1 浓度升高，因此，syndecan-1 被认为是内皮损伤的标志物[4]。补体系统过度激活与持续炎性反应及组织损伤有关，已知慢性HF患者补体处于激活状态，且与不良预后有关[5]。纤维胶凝蛋白-3(Ficolin-3)是补体凝集素途径的启动子，可激活补体凝集素途径形成末端补体复合物C5b-9，与补体系统过度激活相关[6]。有关syndecan-1、Ficolin-3在HF的报道十分少见，其是否与HF存在关联尚不清楚，鉴于此，现分析血清syndecan-1、Ficolin-3与HF患者心功能和预后的关系，旨在为HF病情分析、预后判断提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年1月—2021年1月河北省沧州市人民医院心内科收治HF患者109例(HF组)，HF病程(3.12±0.65)年；纽约心脏病协会(NYHA)分级：Ⅱ级亚组35例，Ⅲ级亚组46例，Ⅳ级亚组28例；基础疾病：高血压64例，糖尿病73例，冠心病43例，心房颤动30例。另选择同期于医院体检的健康志愿者60例为健康对照组。2组性别、年龄、体质量指数、心血管疾病家族史等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，HF组吸烟史、饮酒史比例高于健康对照组(P<0.05)，见表1。本研究获得医院伦理委员会批准(190510)，受试者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 健康对照组与HF组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between healthy control group and HF group

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合“中国心力衰竭诊断和治疗指南2018”中诊断标准[7]；②NYHA分级[8]为Ⅱ～Ⅳ级；③年龄>18岁，意识清楚，配合本研究。(2)排除标准：①既往心脏手术、先心病病史；②心包积液、缩窄性心包炎、肝硬化腹水；③自身免疫性疾病、急慢性感染患者；④院内死亡者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清syndecan-1、Ficolin-3、脑钠肽(BNP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平检测：HF组患者入院次日、健康对照组体检当日清晨采集空腹肘静脉血3 ml注入干燥试管，室温静置30 min后取上层液离心留取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清syndecan-1、Ficolin-3水平，syndecan-1试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，Ficolin-3试剂盒购自南京建成研究所。采用cobas®E411全自动电化学发光免疫分析系统(德国罗氏公司)电化学发光免疫法检测BNP、NT-proBNP水平。

1.3.2 超声心动图检测：HF患者入院次日进行超声心动图检查。iE33心脏超声诊断仪(荷兰飞利浦公司)，三维探头频率1.5～3.5 MHz，患者平卧连接同步心电图，改良双平面Simpson法检测左心室射血分数(LVEF)，左心室长轴、心尖四腔、五腔切面测量左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心房内径(LA)、左心室后壁厚度(LVPWT)，取3个心动周期平均值。

1.3.3 随访情况：所有HF患者出院后接受电话随访和门诊复查，共随访12个月，统计随访期间终点事件发生情况，以因HF复发再入院、全因死亡为随访终点事件。109例HF患者中6例失访，余103例患者根据是否发生终点事件分为预后不良41例、预后良好62例。

2 结 果

2.1 2组血清syndecan-1、Ficolin-3水平比较 HF组血清syndecan-1、Ficolin-3水平高于健康对照组(P<0.01)，见表2。

表2 健康对照组和HF组血清syndecan-1、Ficolin-3水平比较Tab.2 Comparison of serum syndecan-1 and Ficolin-3 levels between healthy control group and HF group

2.2 HF组不同心功能分级患者血清syndecan-1、Ficolin-3水平和超声心动图参数比较 血清syndecan-1、Ficolin-3、BNP、NT-proBNP及LVEDD、LA、LVPWT水平比较，Ⅳ级亚组>Ⅲ级亚组>Ⅱ级亚组(P均<0.01)，而LVEF水平比较，Ⅳ级亚组<Ⅲ级亚组<Ⅱ级亚组(P<0.01)，见表3。

表3 不同NYHA分级亚组血清syndecan-1、Ficolin-3水平和超声心动图参数比较Tab.3 Comparison of serum syndecan-1, Ficolin-3 levels and echocardiographic parameters in different NYHA grade subgroups

2.3 血清syndecan-1、Ficolin-3与BNP、NT-proBNP、心室重构参数相关性分析 血清syndecan-1、Ficolin-3与BNP、NT-proBNP、LVEDD、LVPWT、LA呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)，见表4。

表4 血清syndecan-1、Ficolin-3与BNP、NT-proBNP、心室重构参数相关性分析Tab.4 serum syndecan-1, Ficolin-3 and BNP, NT-proBNP, ventricular remodeling parameters correlation analysis

2.4 影响HF患者预后不良因素的Logistic回归分析 以HF患者终点事件为因变量(赋值：0=未发生，1=发生)，以表1～4中P<0.05 项目(syndecan-1、Ficolin-3、BNP、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、LA、LVPWT)为自变量，Logistic回归分析结果显示，血清NT-proBNP、syndecan-1、Ficolin-3升高是HF患者预后不良的危险因素(P<0.01)，见表5。

表5 影响HF患者预后不良的多因素Logistic回归分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of poor prognosis in CHF patients

2.5 血清syndecan-1、Ficolin-3预测HF患者预后的价值 ROC曲线分析显示，血清syndecan-1、Ficolin-3 及二者联合预测HF患者预后AUC分别为0.762、0.789、0.925，二者联合预测HF患者预后效能高于单项预测(Z/P=4.008/<0.001、3.562/0.003)，见表6、图1。

表6 血清syndecan-1、Ficolin-3预测HF患者预后的效能Tab.6 The efficacy of serum syndecan-1 and Ficolin-3 in predicting the prognosis of HF patients

注：syndecan-1.多配体蛋白聚糖1；Ficolin-3.纤维胶凝蛋白-3图1 血清syndecan-1、Ficolin-3预测HF患者预后的ROC图Fig.1 The ROC chart of serum syndecan-1 and Ficolin-3 predicting the prognosis of HF patients

3 讨 论

HF是多种因素共同作用的结果，常见的因素包括心肌坏死、机械并发症(乳头肌破裂、室间隔缺损、心室游离壁破裂)、心肌缺血再灌注、血管内皮损伤、炎性反应、合并症恶化(贫血、慢性肾病或慢性阻塞性肺疾病)、免疫反应等[9-10]。目前临床对HF的风险分层多是基于NYHA分级、超声心动图参数和心力衰竭标志物(BNP、NT-proBNP)，但是NYHA分级、超声心动图具有一定滞后性，BNP、NT-proBNP在鉴别HF和非心源性呼吸困难中价值有限，因此有必要探讨新的生物学标志物。

内皮糖萼是一种覆盖在内皮细胞管腔表面的绒毛状结构，在机械细胞应激、内毒素、炎性因子、缺血—再灌注损伤、氧自由基和高血糖等作用下可发生糖萼完整性破坏和脱落，与内皮功能受损及CHF有关[11]。syndecan-1是一个跨膜蛋白聚糖家族的创始成员，又称CD138，主要在内皮细胞和浆细胞中表达，是内皮糖萼的主要成分之一，syndecan-1包含大量硫酸乙酰肝素链，能与多肽相互作用介导细胞—细胞和细胞—基质间相互作用，在炎性反应、感染、纤维化疾病、2型糖尿病及恶性肿瘤中发挥重要作用[12]。syndecan-1在内皮细胞受损时自内皮糖萼中释放至外周血液循环，现有研究发现，血清syndecan-1水平增高与肾、肝、凝血系统功能障碍有关，是危重患者死亡的重要危险因子[13]。syndecan-1还可作为心脏瓣膜手术后严重急性肾损伤的生物学标志物[14]。本研究发现，高水平syndecan-1是HF患者随访期间发生终点事件的危险因素之一，提示syndecan-1可能参与HF发生和进展过程，是HF的潜在生物学标志物。syndecan-1参与HF发病的机制尚不清楚，可能为内皮糖萼中syndecan-1缺失影响内皮一氧化氮合酶的活性，继而引起血管张力受损和血流动力学改变[12]。另外内皮糖萼中syndecan-1的缺失还可促使血管平滑肌细胞增殖，增加巨噬细胞活性，加速动脉粥样硬化进程。syndecan-1缺失促使炎性细胞与内皮细胞黏附，以及血管紧张素Ⅱ诱导的心脏功能障碍和纤维化[15]。因此，syndecan-1不断从内皮糖萼中脱落，血清水平持续增高，可能通过影响血管内皮功能，促使动脉粥样硬化和心肌纤维化等途径参与HF发生和进展过程，最终导致不良预后的发生。

补体系统是先天和适应性免疫的重要组成部分，通过经典途径、凝集素途径或替代途径被激活，可增强抗体和吞噬细胞功能，清除微生物和凋亡细胞，发挥宿主防御和免疫监视功能[16]。补体系统过度激活介导的炎性反应与心房颤动、冠心病、心力衰竭也存在密切关系[17]。现有研究显示，HF患者补体替代途径激活，补体沉积物—膜攻击复合体C5b-9在心脏组织中大量沉积[18]。Ficolin-3是一种识别激活补体系统的蛋白质，主要在肝脏中表达，可激活凝集素补体途径，发挥抗细菌、病毒，抑制机会性病原菌感染的作用，Ficolin-3在血小板、血栓中也有表达，通过激活凝集素途径或替代途径，促使凝血酶激活和血小板活化，炎性细胞浸润，导致动脉瘤形成[19]。本研究发现，HF组患者血清Ficolin-3水平增高与NYHA分级、LVEF及预后不良均存在密切相关性，分析原因为 Ficolin-3可能通过激活补体凝集素途径使补体系统充分激活，并形成C5b-9，C5b-9 在心肌细胞中沉积，加剧炎性反应和血管损伤，导致心肌细胞坏死，加重HF[20]。ROC曲线分析结果显示，血清syndecan-1、Ficolin-3预测HF患者预后具有一定价值，表明血清syndecan-1、Ficolin-3均可作为 HF患者预后预测的潜在标志物，联合2种标志物时预测效能明显提高，可全面反映HF病情进展，为临床预后分析提供更可靠的信息。

综上，HF患者血清syndecan-1、Ficolin-3水平均升高，高水平血清syndecan-1、Ficolin-3与HF患者心功能下降及预后不良的发生有关，可作为HF预后判断的生物学标志物。本研究例数较少，且为单中心研究，尚待进一步扩大样本量证实研究结论的可靠性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

许抗抗：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；杨国爱：提出研究思路，分析试验数据；申巧丽：数据收集，进行文献调研与整理；刘娜：资料搜集整理；王丹萍：研究构思，论文修改;卢均坤：课题设计，论文审核;冯翔宇：进行统计学分析