口服中药联合术后辅助化疗影响早中期结直肠癌根治术后复发转移率的Meta分析

唐末，闫蕴孜，孙凌云，何斌，许云，梁昌昊，杨宇飞

1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.北京中医药大学，北京 100029

结直肠癌是全球第三大肿瘤，据报道，2020年中国结直肠癌新发病例约56万，发病率在全部恶性肿瘤中排名第2位，病死率排名第5位。绝大部分早中期结直肠癌患者接受根治性手术，但仍有30%～50%的患者在术后5年内出现复发或转移。因此，降低患者复发转移率、延长生存期是临床亟待解决的问题。已有研究表明，辅助治疗可能对一些根治术后的结肠癌（如Ⅲ期或高危Ⅱ期）患者具有生存优势。中医干预在辨证论治思想的指导下已成为我国结直肠癌综合治疗体系中不可或缺的组成部分。横断面问卷调查显示，80%以上中国癌症患者曾接受过中医治疗。临床研究表明，结直肠癌术后辅助化疗期的患者联合中医药干预能够减少化疗期间的不良反应，从而提高化疗完成率。也有一些研究表明，中医药干预可能与根治术后的早中期结直肠癌患者更低的转移复发率相关，提高患者获益。因此，早中期结直肠癌患者在西医常规治疗基础上联合中药干预能起到“减毒增效”作用。但是否能够实现远期生存结局的获益仍需通过更有力的临床证据进一步评估。本研究对相关临床随机对照试验进行Meta分析，客观分析中医药联合西医常规术后辅助化疗对比单纯术后辅助化疗对早中期结直肠癌根治术后复发转移率的影响，为中医药干预提供相应循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、万方数据知识服务平台（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline及临床试验注册中心。检索时间自建库至2021年12月10日。检索词采用主题语和自由语相结合的方式。中文以“结直肠癌”“结直肠肿瘤”为关键词，二次检索分别检索“中医药”“中医”“中药”“随机对照”等，阅读题目、摘要及全文，判断是否纳入。英文以“colorectal cancer”“colorectal carcinoma”为关键词，二次检索分别检索“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“RCT”等。具体检索词及检索策略详见本文OSID码。本研究已在https://inplasy.com/进行注册（INPLASY2020120127，DOI：10.37766/inplasy2020.12.0127）。

1.2 纳入标准

①研究类型：关于中医药干预早中期结直肠癌根治术后辅助化疗期患者治疗的随机对照试验，不限语言、研究国家及地区。②研究对象：接受根治术且病理诊断明确的早中期结直肠癌患者，性别、种族和国籍不限，年龄18～80岁。③干预措施：西医组采用临床指南推荐的根治术后常规辅助化疗，中西医结合组在西医常规术后辅助化疗基础上联合口服中药（包括颗粒、汤剂、口服液等）治疗。④结局指标：纳入研究需包含至少1项结局指标：1年复发转移率、2年复发转移率、3年复发转移率、5年复发转移率。

1.3 排除标准

数据明显有误及不能排除其他治疗措施（如术后放疗、中药注射液、针灸等）影响疗效的临床研究。

1.4 文献筛选及资料提取

由2位研究者（第一、二作者）独立进行文献筛选、资料提取和交叉核对。若遇分歧，则申请第三方（第三作者）介入讨论评判。对于存在资料缺失的研究尽量通过电话或邮件联系作者补充。通过阅读标题和摘要排除明显不相关文献后再阅读全文，进一步明确是否纳入进行定量分析。研究资料提取三方面内容。①纳入研究的基本信息：第一作者、发表时间；②受试者的基线特征：各组样本量、性别；③干预措施：中药干预方案、疗程及本研究关注的相关结局指标。

1.5 偏倚风险评价

由2名研究者（第一、二作者）根据Cochrane手册针对随机对照试验的偏倚风险评价工具对纳入文献进行评估，分为高风险、低风险、不明确3个等级。

1.6 统计学方法

使用RevMan5.3软件进行Meta分析，将相对危险度（RR）和均数差（MD）分别作为计数资料和计量资料效应指标，计算95%置信区间（95%CI）。采用卡方检验分析各试验之间的异质性（=0.1）。使用I评估研究间的异质性。若每个研究结果的异质性无统计学意义则采用固定效应模型；如存在统计学差异，则分析异质性来源，在排除其影响后采用随机效应模型进行定量分析。对于具有显著临床异质性的结果采用敏感性分析或亚组分析，或仅进行描述性说明。

1.7 证据质量评级

使用在线GRADE profiler3.6软件评价研究结果质量，通过风险偏倚、发表偏倚、不一致性、间接性及精确性5个评价基准，将本研究临床证据质量分为高级、中级、低级和极低级4个质量级别。

2 结果

2.1 文献纳入情况

共检索到文献11601篇，其中中文文献10388篇、英语文献1213篇。除去重复文献后获得7638篇。阅读题目和摘要除去明显与本研究无关文献后，获得文献4623篇，阅读全文后最终获得文献17篇，其中中文文献16篇、英文文献1篇。文献具体筛选流程详见本文OSID码。

纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 文献质量偏倚风险评价结果

17项研究均涉及随机分组，其中7项提及具体随机分组方法，其余10项均未提及。2项为随机双盲安慰剂试验，其余15项未提及分配隐藏的研究实施方法。根据Cochrane手册推荐的研究偏倚风险的评估准则：即使研究无盲法或不完全盲法或未对临床结局进行盲法评价，但综述作者判定临床结局不太可能受盲法缺失的影响，仍可判断为“低风险偏倚”。本篇Meta分析结局指标为复发转移率，其与盲法缺失的关系不大，故与盲法相关的质量偏倚评价条目均被评为“低风险偏倚”。其中有6项临床研究描述了病例失访情况。

综上所述，本研究纳入文献研究方法学质量大部分较低，提示有存在偏倚可能。见图1。

图1 纳入文献偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 复发转移率

17项研究共涉及早中期结直肠癌1842例，其中中西医结合组930例，西医组912例。11项报道了1年复发转移率，涉及患者995例。8项报道了2年复发转移率，涉及患者810例。9项报道了3年复发转移率，涉及患者1288例。仅1项报道了5年复发转移率，故进行描述性分析。异质性检验显示，1年复发转移率（=0.96，I=0%）、2年复发转移率（=0.49，I=0%）、3年复发转移率（=0.57，I=0%）2组比较差异无统计学意义，采用固定效应模型。1年复发转移率RR=0.39（＜0.00001，95%CI[0.27，0.57]），2年复发转移率RR=0.40（＜0.00001，95%CI[0.29，0.54]），3年复发 转 移 率RR=0.52（＜0.00001，95%CI[0.43，0.63]），表明中西医结合组较西医组能降低早中期结直肠癌患者1、2、3年的复发转移率（见图2～图4）。

图2 口服中药联合术后辅助化疗治疗早中期结直肠癌根治术患者1年复发转移率森林图

图3 口服中药联合术后辅助化疗治疗早中期结直肠癌根治术患者2年复发转移率森林图

图4 口服中药联合术后辅助化疗治疗早中期结直肠癌根治术患者3年复发转移率森林图

2.3.2 发表偏倚评估

对报道了1年复发转移率的研究数据进行漏斗图分析，结果显示散点左右分布不对称，说明纳入研究存在一定程度发表偏倚。见图5。

图5 口服中药联合术后辅助化疗治疗早中期结直肠癌根治术患者1年复发转移率漏斗图

2.3.3 GRADE证据质量评价

本研究对结局指标进行GRADE证据质量评价，见表2。结果表明，1年复发转移率、2年复发转移率证据质量为低级，3年复发转移率证据质量为中级。

表2 口服中药联合术后辅助化疗治疗早中期结直肠癌根治术患者GRADE证据质量分级

3 讨论

根治性手术是早中期结直肠癌患者的首要治疗手段，根据临床指南推荐，含有高危因素的Ⅱ、Ⅲ期患者需要行术后辅助化疗。早中期结直肠癌患者经常规根治治疗后，西医主要进行规律随访，经过5年随访无复发转移即为临床治愈。在西医标准随访策略下，早中期结直肠癌患者的5年生存率存在差异，其中30%在术后发生复发或转移。虽然已有相关临床研究发现，中医药治疗对早中期结直肠癌根治术后患者的长期预后具有保护作用，但研究大多存在样本量小、非多中心等不足。2017年发表的1篇关于中医药联合化疗对早中期结直肠癌复发转移率影响的Meta分析共纳入7项随机对照试验，涉及结直肠癌患者700例，其定量分析第1年、第2年、第3年、第5年即各年的复发转移率，而临床上常以1、2、3年和5年内的复发转移率作为结局指标。本研究纳入的研究量及结直肠癌患者数量明显增多。本研究结果表明，中西医结合组对比西医组可能与结直肠癌患者根治术后1、2、3年更低的复发转移率有关，可能起到增效作用，其中仅1项研究报道了5年复发转移率。本研究纳入文献疗程为2～20个月，5年内的复发转移情况是临床医师关注的主要临床结局。通过进一步分析发现，本研究纳入文献以健脾补肾方药为主。中医学认为，脾主运化，为气血生化之源，后天之本。西医常规治疗虽然能摘除病灶祛除毒邪，但在治疗过程中易损伤脾气，使患者可能处于脾气不足、余毒未清的状态，易导致疾病复发。肾藏精，精能化气生血，为先天之本，脾肾两脏常可相互影响，互为因果。健脾补肾解毒法能使患者正气得复，气血得养，进而预防肿瘤的复发与转移。

本研究尚存在以下局限性：①纳入文献的方法学质量普遍不高，虽然均为随机对照试验，但其方法不严谨且描述不具体，发表偏倚风险较高。纳入研究样本量较小，缺乏大样本、多中心、随机双盲对照研究。②纳入研究的中药治疗方式如组方、疗程等存在差异，影响结果可信度。③本研究仅对早中期结直肠癌根治术后患者的复发转移率进行分析，仅1篇文献对患者进行了5年随访。获得更有力的临床证据尚需进行长期随访。④针对本研究结局指标进行GRADE证据质量评价主要表现为低级、中级证据，其原因可能为研究设计不严谨、存在发表偏倚及样本量不大。

尽管本研究存在不足，但结果提示口服中药联合术后辅助化疗较单纯化疗可能与早中期结直肠癌根治术后患者的更低的复发转移率有关，该结论对临床实践具有一定的参考价值。但由于大部分结局指标的GRADE评价质量偏低，后续需要更为科学严谨的高质量临床试验对该结论进行验证。