CVVHDF联合活性炭血液灌流器治疗鱼胆中毒致多脏器功能障碍综合症一例

刘佩华，杨 倩，刘志强，梁 璐

(1.河北大学 研究生学院，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院 急诊科，河北 保定 071000)

鱼胆中毒是指进食鱼胆后(生服或煮熟)引起的一种急性中毒表现。鱼胆毒性成分主要包括胆盐类、组织胺、鲤醇硫酸酯钠、氢氰酸等, 吞服后可引起急性中毒表现, 导致消化道、肾脏、肝脏、心脏、凝血、神经系统等多器官功能受损, 严重者导致死亡。血液净化技术成为抢救该类患者的首选。目前鲜有报道连续性静静脉血液透析滤过(CVVHDF)联合活性炭治疗鱼胆中毒的病例报道。我科收治1名鱼胆中毒致多脏器功能衰竭患者，追溯病史，诊断明确，治疗及时，患者病情很快稳定，现就该病例结合相关文献复习报道如下。

1 临床资料

患者，女，72岁。因“生食鱼胆后间断呕吐、腹泻，伴胸闷、气短8天”于2020年1月26日由外院转入院。患者自诉鱼胆具有清肝明目功效，于入院前8天自服生草鱼鱼胆1枚，随后出现呕吐、腹泻症状，呕吐物为胃内容物，大便为水样便，于当地诊所，考虑“胃肠炎”，给予输液治疗，症状未见缓解，自诉胸闷、气短，转至当地医院，急查生化、凝血、心肌酶等示多脏器功能障碍综合症(MODS)(肾脏、肝脏、凝血、代谢)，考虑病情危重，转至我院。入院查体：体温36.2 ℃, 脉搏120次/min，呼吸21次/min，血压184/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。嗜睡，呼之睁眼，对答应题，精神差，巩膜及皮肤黏膜中度黄染，球结膜轻度水肿。双下肺呼吸音减低，余部位呼吸音增粗，可闻及细小哮鸣音，未闻及湿性啰音。心律齐，心音低顿，各心脏瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，左上腹轻压痛，余部位无压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音正常存在，双肾区无叩击痛。双下肢无明显指凹性水肿。四肢肌力正常。既往诉体健。

入院后患者主诉干呕，上腹痛，伴胸闷、气短，尿量小于30 ml/24 h。实验室检查：血气分析：pH 7.25，二氧化碳分压(PCO2)17 mmHg, 氧分压(PO2) 94 mmHg, 碱剩余(BE )-17.6 mmol/L, 乳酸(Lac)1.1 mmol/L;血常规:白细胞(WBC)15.72×109/L, 红细胞(RBC)2.97×1012/L, 血红蛋白(HGB)73 g/L, 血小板(PLT)145×109/L, 中性粒细胞百分比(N% )87.8%; 血脂：总胆固醇(TC)7.68 mmol/L, 甘油三酯(TG)2.76 mmol/L, 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)5.39 mmol/L, 极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)1.02 mmol/L; 电解质:K+6.7 mmol/L, Na+126 mmol/L, CL-87 mmol/L, Ca2+1.39 mmol/L, Mg2+0.96 mmol/L, P 3.71 mmol/L;肾功能、肝功能、凝血功能、心肌酶谱+坏死标记物、血清淀粉酶、脂肪酶及感染相关性标记物均异常(表1～6)。辅助检查：心电图：窦速，可见ST-T改变。心脏超声：左房增大，室间隔及左室振幅弥漫性减低，二尖瓣少量返流，三尖瓣少量返流，肺动脉高压(44 mmHg)，左心功能减低(左心室射血分数46%)，双侧胸腔积液，右侧胸腔可探及液性暗区，深约7.9 cm，距体表2.5 cm，其内透声可。胸腹CT：双肺炎症性病变，右上肺陈旧性病变，纵隔肿大淋巴结，双侧胸腔积液。双肾改变，胰腺炎征象。诊断为：①MODS(肝脏、肾脏、凝血、代谢、心脏)；②鱼胆中毒；③肺部感染 胸腔积液；④胰腺炎；⑤脂质代谢紊乱；⑥贫血(中度)。入院后给予胸腔穿刺术、抗感染、保护胃黏膜、保肝、营养支持、营养心肌、抗氧化、调节免疫、减少胰酶分泌、维持内环境平衡及给予低分子肝素皮下注射抗凝等治疗，每日晨监测肝功能及凝血指标，并留置右侧股静脉置管建立血管通路，给予CVVHDF持续72 h，每24 h更换滤器1次，每日均序贯活性炭2 h(采用费森尤斯血滤机，前置换，滤过器Prismaflex M100 set；灌流器Prismaflex ADSOBA 300kit)；第2日患者干呕、上腹痛、胸闷憋气症状较前好转；第3日仍诉间断干呕，上腹部隐痛，尿量>17 ml/h；第4日患者意识清醒，精神尚可，诉上腹部隐痛，皮肤黏膜黄疸较前减轻，尿量较前明显增加；第5～6日患者诉上腹部间断隐痛，已进流食，化验血淀粉酶及脂肪酶较前明显下降，心、肝、肾及凝血功能逐渐恢复，进入多尿期；第7日患者病情明显好转，家属要求当地医院治疗，予以办理出院(住院期间心功能、肝功能、肾功能、血尿淀粉酶变化见表1～6)。住院期间共行3次活性炭及3次CVVHDF治疗。出院1月后复查肝肾功能降至正常，心脏超声射血分数57%；3、6个月及1年随访均无异常。

表1 患者入院后心功能变化

表2 患者入院后肝功能变化

表3 患者入院后肾功能及尿量变化

表4 患者入院后凝血功能变化

表5 患者入院后感染相关标记物变化

表6 患者入院后血淀粉酶、脂肪酶变化

2 讨 论

早期报道的鱼胆中毒病例多源于黔东南少数民族地区，当地盛行生食鱼胆“清肺热、止咳、明目解毒”的习俗，随后我国以及日本、印度等东南亚地区陆续报道进食鱼胆后中毒的病例[1-6]。鱼胆具有药用价值，早在1573年我国医学著作《本草纲目》中记载“鱼胆性寒，味苦”，具有“入通肝胆，开窍于目”功效，不少人认为其对“慢性风湿性关节炎、慢性支气管炎、高血压及眼疾”有奇效[7]。研究发现[8-10], 鱼胆药用安全窗小，接近中毒剂量，进食量(无论生熟)>2.59 g，即可引起急性中毒症状，且中毒的严重程度与鱼胆的进食含量呈正相关。进食鱼胆后(无论生熟)潜伏期大约为0.5～3 h，早期(5～12 h)表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道急腹症表现，其中75%～80%患者出现转氨酶升高伴皮肤黏膜黄疸，常被误诊为胃肠炎。如若治疗不及时，短时间内(3～6天内)进展为肝肾功能损伤，诱发MODS，其中以肾功能衰竭最为常见，病发率高达55%～100%，占整个鱼胆中毒死因的(91.7% vs 5.85%)[11-12]。此外，少部分患者还合并心肌或神经系统损害[9, 13-16]。

目前已经报道的鱼胆中毒病例多为淡水鱼类，例如白鲢、鲤鱼、草鱼、青鱼。中毒机制包括鱼胆毒素的直接作用和胆汁中毒性成分致毒作用。鱼胆汁中毒性成分复杂，主要是胆盐类、组织胺、鲤醇硫酸酯钠、氢氰酸等。进食鱼胆后，鱼胆被胃内消化酶分解，释放出鱼胆内毒素，一方面是鱼胆毒素的直接毒作用，鱼胆毒素被肠黏膜吸收后，经肝肾代谢，进入血液循环，其中的毒性成分与肠黏膜、心肝肾细胞内的溶酶体及线粒体结合，导致溶酶体裂解，释放大量的消化酶，破坏氧化还原链，线粒体功能障碍，导致细胞大量坏死、组织损伤，引起相应临床表现。另一方面，鱼胆中的毒性成分也发挥着推波助澜的作用。胆盐类毒素作为主要成分，其代谢产物促使肾小球滤过膜通透性增加，破坏滤过膜生理屏障，氧化应激反应增加，生物膜损伤，引起心、肾、肝功能损害。组胺作为常见的致敏原，引起毛细血管通透性增加，释放大量炎性介质，加剧组织间隙水肿和炎性反应，导致病情进一步恶化。氢氰酸干扰氧化还原链中细胞色素酶P450活性，阻断细胞呼吸链的电子传递，抑制细胞内的氧利用，使得细胞内氧自由基增加，氧化应激反应过度增强，还原型谷胱甘肽消耗增加，引起细胞的氧化性损伤，导致细胞能量代谢不足，造成细胞缺氧坏死[17]。

此外，毒性物质入血后，引起机体应激反应，释放大量氧自由基、超氧自由基、白介素类、肿瘤坏死因子等，激活补体途径，引起“瀑布式” 全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，诱发MODS，死亡风险增加[18]。早期胃肠道表现为肠黏膜坏死脱落，胃肠道黏膜屏障功能受损，肠壁水肿，褶皱消失，胃肠吸收功能障碍，肠内菌群失调，内毒素入血，引起呕吐、水样便等消化道症状，甚至肠源性感染。进展期，肝脏表现为肝细胞大量坏死后转氨酶、胆红素升高，胆碱酯酶下降，蛋白合成功能受损，凝血因子合成障碍，引起皮肤黏膜及巩膜黄疸，肝脏解毒代谢功能受损，凝血功能紊乱，甚至急性肝功能衰竭、肝性脑病。肾脏表现为肾脏上皮细胞明显水肿以及肾小管局灶性坏死，以近端肾小管上皮细胞为著，引起滤过膜屏障损伤，肾小球滤过通透性增加，大量蛋白丢失，肾小管坏死后重吸收障碍，滤过分数降低，引起肾功能损伤，加剧低蛋白血症程度。相关文章回顾分析鱼胆中毒病例中提示[19]：所有鱼胆中毒的患者都出现了肾功能异常，其中有3例进行了肾穿刺活检，且均证实存在肾小管病变。目前已陆续报道鱼胆中毒引起中毒性心肌炎表现[9, 13-14]，机制不明，可能与心肌细胞大量缺氧坏死相关，引起心肌坏死标记物增加，心功能下降，出现类似心肌炎临床表现，大部分患者随着毒素的清除，心肌功能可恢复正常。晚期，由于大量细胞损伤、炎性介质或细胞因子浸润，进展为多器官功能衰竭(MOF)或MODS。

针对以上毒物作用机制，早期发现鱼胆中毒患者，应及早予以洗胃、保护胃黏膜、止吐、止泻等，同时可辅以大剂量糖皮质激素短期冲击治疗，减少毒素经胃肠道吸收入血、抑制组织器官对毒素敏感性、减轻毛细血管高通透性，延缓进展为SIRS及逆转脏器功能障碍[19]。毒素一旦入血，早期血液净化干预治疗的时间与肝肾功恢复的时间呈正相关[20-21]。对该类患者血液净化技术主要为血浆灌流和血液透析，血浆灌流机制为通过生物吸附柱吸附循环中的大分子脂溶性毒物(例如胆盐类，胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺去氧胆酸等)，降低与机体内蛋白结合，减轻肝肾功能代谢负荷，从而进一步减少对肝肾功能损伤；血液透析机制主要是针对小分子水溶性毒素如组织胺、鲤醇硫酸酯钠、氢氰酸等，以及因肾功能损害，滤过分数下降，体内代谢产物(尿酸、肌酐、酚与有机酸等中分子物质)堆积，减轻肾脏负荷，清除体内代谢废物，维持内环境稳态，纠正电解质紊乱，避免心肝肾功能进一步恶化。研究发现[8, 21-23]，早期血液灌流联合血液透析效果明显优于二者单独使用。部分学者认为[24]，针对以肝功能损害为首发表现的患者，建议首选血浆置换，临床实际中血浆稀缺且费用高，暂无相关研究报报道；若肝肾功能均损害伴内环境紊乱患者，建议首选血液透析联合血液灌流。CVVHDF符合生理状态下肾小球的功能，一方面通过弥散的原理清除体内大量小分子毒素及代谢产物，另一方面利用对流原理清除已与蛋白结合的中、小毒物复合体，同时输入和人体内环境大致相似的置换液体，不仅有效的清除体内毒物，缓解肾脏代谢压力，纠正酸碱中毒及电解质紊乱，恢复内环境稳态，改善循环血流动力学稳定性，促进各脏器功能恢复，缓解MODS进展。由于该例患者肝肾功能损伤合并凝血功能异常，采用CVVHDF可及时监测凝血功能调节抗凝剂量降低出血高风险。活性炭吸附柱较树脂吸附柱具有更大的比表面积(大于1000 m2/g)，采用范德华力可逆性吸附毒素，效率高，容量大[23]。目前鲜有报道CVVHDF联合活性炭的治疗鱼胆中毒的病例报道。本案例患者入院时已错过最佳早期洗胃等干预阶段，出现严重心肝肾功能损害，进展为MODS，入院后立即开始CVVHDF+活性炭治疗，入院后第4～5天，病情好转，肝肾功能未出现进一步恶化，心肌坏死标志物下降。因此，无论疾病早期或晚期，积极的血液净化可明显改善预后及疾病转归。

该病例早期已出现明显消化道症状，伴肝功能损害，但未及时给予有效的洗胃、血液净化技术，导致疾病持续进展，出现MODS，值得我们深思。虽然鱼胆中毒在华北地区少见，但不少人仍相信一些民间传说、以及对食材求鲜的刺激，相信进食鱼胆带来的奇效，也为中毒埋下伏笔。提醒我们：出现急性胃肠道反应伴肝肾功能损害的患者，一定要详细询问有无进食毒物史，一旦确诊，急需早期干预治疗，否则短时间内进展为MODS，增加并发症、延长住院时间、增加住院花费，甚至出现高死亡率。同时，报道此病例也提醒人们不要轻信一些无科学依据的民间偏方，告诫民众不要轻易进食鱼胆。珍惜生命，远离鱼胆。