不同维生素K1预防性给药剂量对低出生体重早产儿的影响＊

蔡丽燕 黄斯铭 尤芳芳 李焕琼

维生素K（VK）对维持新生儿正常凝血功能意义重大，血浆中VK浓度降低或缺乏可引起VK依赖性凝血因子合成障碍或异常，进而导致凝血酶原缺乏[1]。新生儿出生时，大多存在VK浓度生理性低下，不及时补充容易导致出血风险增加，引发患儿死亡及远期后遗症[2]。低出生体重早产儿作为新生儿的特殊群体，血浆VK浓度比足月儿更低，且肝脏VK储存不足，胎龄越小、体重越低，越易发生凝血因子异常，出血风险越高[3]。合理补充VK可以减少VK缺乏性出血（VKDB）的发生。目前临床预防新生儿VKDB的用药途径主要以肌肉注射为主，然而安全的使用剂量及给药途径尚未达成共识，尤其对于胎龄不足的低出生体重新生儿，安全且有效的预防剂量仍需深入研究[4]。本研究重点探讨0.5、1.0 mg两种VK1给药剂量对低出生体重早产儿的影响，并重点比较两组用药后24 h血浆VK水平及VK依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）的变化情况，以期对临床用药方案的选取发挥一定参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取佛山市三水区人民医院新生儿科2020年7月-2021年12月120例低出生体重早产儿作为研究对象。纳入标准：出生体重小于2.5 kg；胎龄小于37周；心血管功能正常，凝血功能正常。排除标准：母亲产前应用VK及其拮抗剂，影响VK代谢药物史；存在严重出血表现及肝脏疾病；已经通过肠内、肠外营养摄入VK；血友病家族史。根据随机数表法将其分为观察组（n=60）和对照组（n=60）。观察组男33例，女27例；胎龄22.13～35.74周，平均（29.33±3.56）周；体重 0.89～2.17 kg，平均（1.54±0.34）kg。对照组男29例，女31例；胎龄23.56～36.12周，平均（30.21±3.14）周；体重0.96～2.15 kg，平均（1.66±0.37）kg。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患儿家属对研究内容知情且签署了知情同意书，本研究内容遵循《赫尔辛基宣言》相关原则，经医院伦理委员会探讨，并批准通过。

1.2 方法

两组均在出生时抽脐带血2 ml检测血浆VK水平。对照组在出生30 min内肌注维生素K1（浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H33020864，规格：1 ml∶10 mg）0.5 mg。观察组于相同时间段肌注维生素 K11 mg。两组间隔 8 h 后重复给药，上述治疗方案持续进行3 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）VKDB发生情况：统计两组患儿用药后30 d出现VKDB的情况，包括未发生VKDB，轻度、中度VKDB。以凝血酶原前体蛋白（PIVKAⅡ）阳性作为诊断VKDB的金标准。轻度VKDB：新生儿仅出现轻度出血症状，临床干预后迅速痊愈；中度VKDB：出现呕血、便血、皮下出血、注射部位出血、脑CT提示出血等多项出血，凝血象异常；重度VKDB：出血症状严重，凝血象显著异常，头颅CT呈现出血高密度影、出血部位有硬膜下、蛛网膜下、脑实质和脑室内出血，可表现为多部位混合型出血，可见出血周围低密度影或占位效应。（2）血浆VK水平：比较两组用药前（脐带血）VK水平及用药后24 h血浆VK水平，VK检测使用WJ-9600B微量元素分析仪（北京新九陆生物科技发展有限责任公司）。（3）PT、APTT及FIB指标：检测两组用药前及用药后14 d PT、APTT及FIB指标水平，采用北京普朗新技术有限公司生产PUN-2048半自动凝血仪（京械注准20172400578）检测两组PT、APTT及FIB指标。（4）VK依赖因子活性：比较两组用药前及用药后14 d VK依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）活性变化情况。使用希森美康医用电子（上海）有限公司生产的西森美康CS5100（国械注进20163401580）全自动凝血分析仪检测维生素K依赖因子活性。配套试剂由德国西门子医学诊断产品有限公司生产。检验过程严格遵照检验科SOP文件及仪器配套使用说明。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组VKDB发生情况

用药后30 d，两组VKDB发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组VKDB发生情况

2.2 两组VK水平比较

用药前观察组脐血VK水平（0.82±0.15）ng/ml，对照组的脐血VK水平为（0.79±0.16）ng/ml，两组用药前VK水平比较差异无统计学意义（t=1.060，P=0.292）。用药后 24 h，观察组 VK 水平为（102.32±17.58）ng/ml，对照组VK水平为（95.63±15.69）ng/ml，观察组VK水平显著高于对照组（t=2.199，P=0.030）。

2.3 两组PT、APTT及FIB指标比较

用药后14 d，两组PT、APTT比用药前显著缩短（P＜0.05），FIB水平比用药前显著升高（P＜0.05），两组PT、APTT及FIB比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 两组PT、APTT及FIB指标比较（±s）

表2 两组PT、APTT及FIB指标比较（±s）

*与本组用药前比较，P＜0.05。

组别 PT（s）APTT（s）FIB（g/L）用药前 用药后14 d 用药前 用药后14 d 用药前 用药后14 d观察组（n=60） 20.33±3.98 15.39±3.25* 48.69±8.45 43.58±7.46* 1.89±0.67 2.67±0.95*对照组（n=60） 21.48±3.57 16.28±4.07* 49.88±8.79 46.29±8.05* 1.95±0.72 2.55±0.93*t值 1.410 1.324 0.640 1.913 0.551 0.699 P值 0.162 0.188 0.524 0.058 0.583 0.486

2.4 两组VK依赖因子活性比较

用药后14 d，两组Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性均高于用药前，两组Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组VK依赖因子活性比较[%，（±s）]

表3 两组VK依赖因子活性比较[%，（±s）]

*与本组用药前比较，P＜0.05。

组别 Ⅱ因子 Ⅶ因子 Ⅸ因子 Ⅹ因子用药前 用药后14 d 用药前 用药后14 d 用药前 用药后14 d 用药前 用药后14 d观察组（n=60） 25.63±7.44 48.26±7.24* 60.23±16.89 74.23±12.35* 25.69±7.56 35.39±7.88* 31.25±4.87 42.72±6.05*对照组（n=60） 26.12±8.12 47.58±5.66* 61.87±17.23 72.33±13.78* 26.32±6.89 33.63±8.24* 30.14±5.16 40.89±6.98*t值 0.345 0.573 0.527 0.795 0.477 1.311 1.212 1.535 P值 0.731 0.568 0.599 0.428 0.634 0.192 0.228 0.128

3 讨论

VKDB是新生儿面临的普遍问题。由于VK是合成4种凝血因子及肝抗凝蛋白的必要辅助因子[5]。它的缺乏会造成凝血因子合成障碍，从而造成自发性出血风险，若发生颅内出血，则会对患儿的生命安全造成致命危险[6]。虽然全球专家预防VKDB进程在近年来有了长足进展，但是就低出生体重早产儿如何用药、具体给药剂量标准尚未达成统一[7]。临床资料显示，低出生体重早产儿出生后发生VKDB的风险相比足月产儿更高，因此提前进行必要的预防措施非常必要。VK肌注是预防后期出现VKDB的有效措施[8]。本研究探讨新生儿出生30 min之内给予0.5、1.0 mg维生素K1两种给药剂量对VK水平及VK依赖因子活性水平等的影响。研究结果显示，用药后24 h，观察组VK水平显著高于对照组（P＜0.05）。这表明在短期内，注射高剂量VK有助于血浆VK浓度的上升，但是有临床数据显示，较长时间的血浆VK水平监测表明，单次肌注后血浆VK会迅速下降且一定时间后不同浓度肌注结果无显著差异[9]。有临床医学家指出，单次注射对于长期维持血浆VK浓度效果有限，可以通过多次肌注低浓度制剂的方式降低后期出血风险，另外新生儿出生后期也可改用口服药物的方式调整血浆VK水平[10]。

用药后30 d，两组VKDB发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。用药后14 d，两组 PT、APTT比用药前显著缩短（P＜0.05），FIB水平比用药前显著升高（P＜0.05），两组PT、APTT及FIB比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。究其原因，在VK缺乏的情况下，新生儿极易出现凝血因子活性下降，从而引发出血症状，及时补充VK后，凝血功能得到了纠正，因此PT、APTT水平相比用药前缩短，FIB水平升高，对于增强患儿凝血机制具有积极意义，本研究用药方案持续进行3 d，维生素K1水平可在短时间内出现明显的升高，伴随着时间的推移，患儿血液中的维生素K1水平会呈现下降趋势，用药后14 d，患儿在自身机体调整下，维生素K1水平逐渐趋于平稳[11]。本研究分析的两种浓度均能够有效补充VK，增强凝血功能，治疗效果相当。由于新生儿循环系统及代谢功能尚且处于发育阶段，选择高浓度注射并不能更有效地升高血浆VK浓度[12]。且本研究对象为低出生体重早产儿，0.5 mg的注射剂量已能够达到理想预防效果，因此选择0.5 mg肌注剂量更加贴合实际。

VK依赖因子活性（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）是新生儿凝血功能的重要参考指标[13]。VK缺乏所造成的凝血活性因子合成障碍是造成VKDB的主要原因。研究结果显示，用药后，两组Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性均高于用药前，两组Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。这表明，本研究所选用的两种浓度对于改善新生儿VK依赖因子活性效果相当。分析其原因，新生儿的活性因子水平合成分泌有赖于肝脏发挥作用。由于器官功能尚且在发育完善之中，因此高浓度的注射剂量并不能促使VK依赖因子分泌增加。究其原因，肌肉注射1.0 mg 维生素K1超过了早产儿机体所能够提供的代谢能力，虽然在短时间内，高浓度组患儿的VK水平得到了更显著的提高，然而患儿机体无法实现有效利用，因此两组VK依赖性凝血因子合成情况不会出现显著差异[11]。

综上所述，出生 30 min 内肌注维生素 K10.5 mg即可有效地提升血浆VK浓度，对于预防低出生体重早产儿发生VKDB，推荐使用0.5 mg剂量即可达到比较理想的效果。