新活素防治心血管外科围术期伴急性失代偿性心力衰竭的效果和安全性

朴虎林，郝燕丽，刘可妍，李 丹

(吉林大学第二医院心血管外科，吉林 长春 130041)

心力衰竭是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈和(或)射血能力受损而引起的一组临床综合征，急性失代偿性心衰(ADHF)的发病率和死亡率尤为显著，是世界范围内常见的住院原因。严重的心脏病患者，其收缩和/或舒张功能会出现不同程度的损伤[1]，从而导致患者术前心功能下降(左室射血分数<50%)；而部分患者即使术前心功能正常，术中因手术操作、心跳骤停、体外循环等因素影响也会导致术后早期出现急性心功能不全，严重时甚至导致心力衰竭，增加患者围手术期死亡率。新活素(重组人脑利钠肽)作为一种肾素—血管紧张素—醛固酮系统的天然拮抗剂可明显改善急性心力衰竭患者血流动力学和呼吸困难的相关症状[2]，但在心血管外科围术期的应用研究较少且较局限，故本研究以心血管外科围术期伴急性失代偿性心力衰竭患者为研究对象，观察新活素使用的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象：选取2017年～2018年在我院心血管外科住院行冠状动脉旁路移植手术、心脏瓣膜置换/成形术、冠状动脉旁路移植手术联合心脏瓣膜置换/成形术、大血管手术和成人先天性心脏病手术患者为研究对象。纳入标准：①成年患者，性别不限；②首次行心血管外科手术且术后出现心功能不全(NYHAⅡ～Ⅳ级)；③未使用其他强心药物如左西孟旦、米力农等；④无新活素过敏史及使用禁忌证者。排除标准：①收缩压(SBP)≤90 mmHg；②心源性休克；③不适合使用扩血管药物的患者；④严重的肝肾功能损害，血肌酐>445 μmol/L，谷草转氨酶、谷丙转氨酶>正常值上限的5倍，总胆红素>正常值上限的3倍；⑤妊娠或计划妊娠；⑥术后因低心排综合征行主动脉球囊反搏(IABP)或体外膜肺氧合(ECMO)治疗者。符合上述标准纳入本研究的120例患者随机分为对照组和新活素组各60例。对照组男30例，女30例，年龄33～71岁，平均(54.33±8.71)岁；体重指数(BMI)17.3～31.2 kg/m2，平均BMI(22.98±3.88)kg/m2；术后血管活性药评分31～42 μg/(kg·min)，平均(37.12±5.12)μg/(kg·min)；其中瓣膜病21例，冠心病22例，桥+瓣7例，先心病3例，大血管疾病7例；合并糖尿病者11例，合并高血压者12例，合并房颤者9例。新活素组男35例，女25例，年龄32～76岁，平均(55.02±10.29)岁；BMI 17.5 ～ 32.1 kg/m2，平均BMI(23.06±4.01)kg/m2；术后血管活性药评分32 ～ 40.5 μg/(kg·min)，平均(36.93±2.64)μg/(kg·min)；其中瓣膜病21例，冠心病15例，桥+瓣10例，先心病4例，大血管疾病10例；合并糖尿病者10例，合并高血压者19例，合并房颤者11例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2研究方法：所有患者均行心血管外科手术治疗，包括冠状动脉旁路移植术、心脏瓣膜成形/置换术、冠状动脉旁路移植术+心脏瓣膜成形/置换术、大血管手术、先心病畸形矫治术等。对照组术后给予常规治疗，新活素组术后在给予常规治疗基础上加用新活素治疗。新活素使用方法：负荷剂量为1.5 μg/kg，维持剂量为0.0075～0.01 μg/(kg·min)，连续应用72 h。本研究方案经本院医学伦理委员会批准，入选患者或其家属对方案知情并签署了知情同意书。

1.3观察指标：记录两组患者用药前、后的血压、尿量，两组患者于手术结束时(治疗前)及治疗72 h采用贝克曼DX1800免疫分析仪测定B型脑利钠肽(BNP)水平，手术结束时(治疗前)及治疗24、48、72 h采用日立7180生化分析仪化验血肌酐水平，手术结束时(治疗前)及治疗72 h所有患者行超声心动图检查测量左心室射血分数(LVEF)。统计住院时间，给药后30 d电话随访主要心血管不良事件(MACE)(30 d再发心力衰竭数、30 d内全因事件再住院次数、30 d心血管再住院数、死亡数)的发生情况。

1.4安全性评估： 新活素在临床应用中最常见的不良反应为低血压，本研究将血压<90/60 mmHg视为低血压，在给予新活素治疗过程中密切监测有创动脉压。

2 结果

2.1两组患者治疗前及治疗72 h LVEF、BNP和尿量/h情况比较：治疗前新活素组平均LVEF值略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗72 h，新活素组平均LVEF(51.57±1.854)%明显高于治疗前(46.43±2.150)%，差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组平均LVEF(47.90±2.219)%略高于治疗前(47.13±2.213)%，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。治疗前新活素组平均BNP值略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗72 h，新活素组平均BNP(627.6±119.9)pg/ml明显低于治疗前(1032.0±69.67)pg/ml，差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组平均BNP(999.0±74.83)pg/ml略低于治疗前(1025.0±77.74)pg/ml，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。治疗前新活素组平均每小时尿量略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗72 h新活素组平均每小时尿量(106.00±17.47)ml/h明显高于治疗前的(68.47±9.82)ml/h，差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组平均每小时尿量(74.55±11.65)ml/h较治疗前的(71.42±11.42)ml/h略有增加，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前及治疗72 h LVEF和BNP水平及平均每小时尿量比较

2.2两组患者治疗前及治疗24 h、48 h及72 h血肌酐水平比较：治疗前新活素组平均血肌酐值略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。新活素组治疗24 h平均血肌酐值(93.48±14.13)μmol/L略低于治疗前(94.12±13.69)μmol/L，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗48 h平均血肌酐值(90.02±12.50)μmol/L明显低于治疗前(94.12±13.69)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗72 h平均血肌酐值(86.87±10.83)μmol/L明显低于治疗前(94.12±13.69)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。对照组治疗24 h平均血肌酐值(93.12± 11.18)μmol/L略高于治疗前(90.72±13.69)μmol/L，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗48 h平均血肌酐值(100.60±16.14)μmol/L明显高于治疗前(90.72±8.40)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗72 h平均血肌酐值(94.12±10.54)μmol/L略高于治疗前(90.72±8.40)μmol/L，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前及治疗24、48、72 h血肌酐水平

2.3两组患者不良反应发生情况比较：新活素组60例患者用药期间均出现不同程度血压下降，其中8.33%(5/60)出现血压低于90/60 mmHg，且血压下降多发生于用药后0.5～1 h，给予降低给药速度或暂停给药后患者血压逐渐恢复。对照组未发生低血压情况，新活素组低血压发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4两组患者住院时间和MACE事件发生情况比较：新活素组平均住院时间(18.05±2.213)d略短于对照组的(18.90±2.509)d，但差异无统计学意义(P>0.05)。30 d内MACE事件发生率新活素组为8.20%(5/60)，与对照组的15%(9/60)相比较差异无统计学意义(χ2=1.294，P=0.2553)。

3 讨论

ADHF发生时细胞外容量增加导致钠、水潴留，至少部分是由一些体液因子介导，其中之一是利钠肽家族[4]。B型尿钠肽(BNP)是一种促尿钠排泄的激素，最早在1988年由日本学者Sudoh等从猪脑中提取出来，故而又名脑钠肽；然而这种多肽物质却是由心脏，尤其是心室扩张或压力增加时主要由左心室分泌。BNP已被证实具有利尿、利钠和血管扩张作用，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、内皮素分泌及全身和肾脏交感活性[5]，拮抗抗利尿激素诱导的水、钠潴留和血管收缩，进而降低全身血管阻力和心脏前后负荷[6]，并不直接增强心肌收缩力，能够在不增加心肌氧耗的前提下改善心功能，增加心输出量且不导致心律失常；能防止胶原形成和蓄积，延缓病理性心脏重塑以阻止心衰进展[7]；因而作为心衰的代偿机制，循环BNP水平与心衰的严重程度密切相关[8]。心血管外科手术可引发心室容量、室壁张力、心肌供血以及心脏收缩和舒张功能的改变，导致心脏神经内分泌系统被激活，引发血浆BNP水平的变化。新活素，即重组人脑利钠肽(rh BNP)与心室肌细胞产生的内源性BNP具有相同的氨基酸序列和立体构型，可通过扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)降低前、后负荷；同时具有一定的促进钠排泄、利尿及抑制RAAS系统和交感神经系统的作用[9]，对于急性心力衰竭患者能降低肺毛细血管楔压、右房压、外周血管阻力并减轻钠水潴留，可明显改善患者血流动力学和呼吸困难的相关症状[2]；此外新活素还有扩张血管和非正性肌力的强心作用，使得此药物在2005年美国和欧洲心力衰竭治疗指南中[10]被加入心衰的标准治疗流程中。新活素在心力衰竭患者中的临床研究表明，其疗效确切，但在心血管外科手术患者中研究相对较少。

Pan HY等研究[11]发现应用rh-BNP[1.5 μg/kg静脉推注后以0.007 5～0.010 μg/(kg·min)速度持续静脉注入]治疗24～72 h均能显著提高患者的LVEF，降低血浆BNP水平。本研究亦表明，治疗72 h新活素组LVEF较治疗前明显增加，BNP较治疗前明显降低(P<0.05)，说明新活素对于心功能有确切的改善作用。

尽管rh-BNP能选择性扩张肾小球旁毛细血管，抑制RASS，下调肾小管球间反馈，促进局部前列腺素的合成，扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾脏灌注压和肾小球滤过率[12]，但关于rh-BNP对肾功能的影响目前尚有争议。Sackner-Bernstein JD[13]认为rh-BNP能增加肾功能恶化(血肌酐浓度升高>0.5 mg/dl)的风险；而Xiong B等通过meta分析认为与大剂量泵注rh-BNP相比，小剂量和标准剂量应用rh-BNP并不增加肾功能恶化(肾小球滤过率下降≥25%)的风险[14]。造成结论差异的原因可能如下：不同研究中rh-BNP 的用量差异较大，不同研究中对肾功能恶化的定义不同，以及监测血肌酐水平的频次等。国内外研究[15-16]表明心脏手术术后应用脑钠肽可使部分因心脏外科术后肾脏灌注不足而造成的肾功能不全患者受益，增加手术实施的有效性及安全性。本研究结果新活素组尿量较治疗前明显增加，而血肌酐值明显低于治疗前(P<0.05)，认为新活素对肾功能有保护作用。

刘佳等认为持续静脉泵推注新活素能缩短总住院天数[17]，而本研究中新活素组住院时间较对照组有所缩短但差异无统计学意义，可能与新活素用药时间短、药效有关。本研究中30 d内MACE事件发生率新活素组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，认为可能与随访时间较短、尚未观察到明显差异有关。

在安全性方面，新活素组均有不同程度的血压下降，考虑与新活素自身药理作用有关，该药的主要不良反应是血压下降，因此用药期间必须密切监测患者血压，最好实时监测有创动脉压；一旦发现血压明显下降可先下调用药剂量，若收缩压低于90 mmHg可暂停用药，待血压回升后方可继续用药，采取上述措施处理后未发生不良心血管事件。

本次研究存在的不足是用药时间较短，随访时间短。综上所述，新活素用于心血管外科围术期伴ADHF患者可改善患者的心肾功能；但低血压发生率高，使用过程中应密切监测血压，以免因处理不及时而加重病情。