脑小血管病动态血压变异性与脑小血管病影像总负荷的相关性☆

段雅鑫 滕振杰 胡明 赵岩 成斯琪 裴晗蕾 吕佩源

脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）的临床表现常缺乏特异性，其诊断和评估主要依靠影像表现，包括：白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）、腔隙性梗死（lacunar infarction,LI）、脑微出血（cerebral microbleed,CMB）和扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space,EPVS）等[1]。近年“CSVD影像总负荷”的提出将不同影像表现合为一个整体以综合反映由CSVD造成的总体脑损伤程度，对CSVD患者危险度分层及临床转归预测具有潜在应用价值[2]。高血压是CSVD最重要且可控的危险因素。血压变异性（blood pressure variability,BPV）指一定时间内血压的波动程度，以24 h为周期的昼夜血压的规律性波动称血压昼夜节律。既往研究显示，BPV及血压昼夜节律与CSVD有关[3-4]，但多局限于BPV与某一CSVD影像标志物，且尚无研究探索血压昼夜节律与CSVD影像总负荷的关系。因此，本研究旨在探讨24 h动态BPV与CSVD影像总负荷的相关性，以期为CSVD的防治，特别是CSVD患者的血压管理提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性纳入2016年10月至2020年10月于河北省人民医院神经内科住院的CSVD患者。纳入标准：①入院后10 d内完成头颅MRI及24 h动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring,ABPM）；②年龄＞35岁，临床表现相对稳定，入院后能配合完成各项检查；③CSVD诊断符合《中国脑小血管病诊治共识》标准[5]，头颅MRI示WMH、LI、CMB、EPVS一种或几种合并存在；④头颅MRI及实验室检查资料完整、24 h ABPM记录有效。排除标准：①颅内外血管重度狭窄或闭塞；②心源性栓塞可能；③脑梗死急性期、既往脑出血或大面积脑梗死；④非CSVD相关的WMH；⑤继发性高血压及体位性低血压；⑥近期调整过降压治疗方案；⑦合并严重内科疾病，如心、肺、肝、肾等功能不全者。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index,BMI）、入院收缩压（systolic blood pressure,SBP）、入院舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、既往史（高血压病、糖尿病、冠心病、脑梗死）及个人史（吸烟、饮酒）等基础资料，总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）、载脂蛋白 A（apolipoprotein A,ApoA）、载脂蛋白B（apolipoprotein B,ApoB）、血尿酸（serum uric acid,SUA）、血清同型半胱氨酸（homocysteinemia,Hcy）及空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）等化验结果。

1.2.2 CSVD影像总负荷评估 MRI图像(包括T1WI、T2WI、FLAIR序列、DWI和SWI）由2位经验丰富的神经内科医师参照2013年欧洲STRIVE共识[1]进行盲评，如有分歧，由第3位高级职称的神经内科医师审核确定，CSVD影像总负荷评估参照如下标准。①WMH：T2WI、FLAIR序列高信号，T1WI等或低信号。据Fazekas量表，脑室旁高信号（periventricular hyperintensity,PVH）评分，0分-无病变，1分-帽状或者铅笔样薄层病变；2分-病变呈光滑的晕圈；3分-不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质信号：0分-无病变；1分-点状病变；2分-病变开始融合；3分-病变大面积融合。②LI：圆形或卵圆形，直径3～15 mm，FLAIR序列呈中心脑脊液样低信号，绕以高信号边缘，也可呈高信号，T1WI、T2WI呈脑脊液样信号（T1WI低信号，T2WI高信号），LI≥1个，计1分。③CMB：SWI上呈圆形或卵圆形，直径2～10 mm，边界清晰，均质性，脑实质围绕的信号缺失灶（低信号），相应部位T1WI、T2WI非高信号，据CMB解剖评定量表，深部（基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、深部及脑室周围白质）CMB≥1个，计1分；④EPVS：圆形，卵圆形或线形，边界光滑清楚，直径＜3 mm的脑脊液样信号，无增强，区别陈旧性LI。取基底节区大脑一侧且EPVS数量最多的层面进行半定量计数，EPVS≥11个，计1分；⑤CSVD影像总负荷：将上述4种CSVD影像标志物评分相加获得CSVD影像总负荷评分，范围0～4分，程度为轻中度组（0～2分）和重度组（3～4分）。

1.2.3 24 h动态血压参数收集 患者24 h ABPM均于我院采用日本TM-2430型无创携带式ABPM仪完成。07:00～22:00为昼间时段，每30 min测量1次；22:00～次日07:00为夜间时段，每60 min测量1次。SBP有效测量范围为70～260 mmHg，DBP有效测量范围为40～150 mmHg，有效读数在设定应获得读数的70%以上，视为有效ABPM。收集并计算以下参数。①动态血压水平：24 h平均收缩压（24-hour mean systolic blood pressure,24 h SBP）、24 h平均舒张压（24-hour mean diastolic blood pressure,24 h DBP）、昼间平均收缩压（daytime mean systolic blood pressure,DSBP）、昼间平均舒张压（daytime mean diastolic blood pressure,DDBP）、夜间平均收缩压（nighttime mean systolic blood pressure,NSBP）、夜间平均舒张压（nighttime mean diastolic blood pressure,NDBP）。②动态BPV：昼间收缩压标准差（standard deviation of daytime systolic blood pressure,DSBP-SD）、昼间舒张压标准差（standard deviation of daytime diastolic blood pressure,DDBP-SD）、夜间收缩压标准差（standard deviation of nighttime systolic blood pressure,NSBP-SD）、夜间舒张压标准差（standard deviation of nighttime diastolic blood pressure,NDBP-SD）。按照如下公式计算SBP和DBP在24 h内的加权标准差（weighted standard deviation,wSD）：24 h收缩压加权标准差（SBP-wSD）=（DSBP-SD×15+NSBP-SD×9）∕24；24 h舒张压加权标准差（DBP-wSD）=（DDBP-SD×15+NDBP-SD×9）∕24。③血压昼夜节律：夜间平均血压较昼间平均血压的下降率10%～20%为杓型血压，其余为非杓型血压。夜间血压下降率按如下公式计算：夜间SBP 下降率=（DSBP-NSBP）∕DSBP×100%；夜间DBP下降率=（DDBP-NDBP）∕DDBP×100%。当夜间SBP下降率与夜间DBP下降率所示血压昼夜节律不一致时，采用夜间SBP下降率。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（上下四分位数）[M(QL,QU)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数（百分比）描述，组间比较采用χ2检验。24 h动态血压参数与CSVD影像总负荷的相关性分析采用Spearman相关法。CSVD影像总负荷影响因素的筛查采用逐步logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料比较共纳入CSVD患者326例，其中CSVD影像总负荷0分50例（15.34%），1分67例（20.55%），2分66例（20.25%），3分87例（26.69%），4分56例（17.18%）。据CSVD影像总负荷将研究对象分两组，其中轻中度组183例（56.13%），重度组143例（43.87%）。与轻中度组相比，重度组年龄较大、Hcy水平较高，男性、既往脑梗死患者所占比例较高，ApoA水平较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 轻中度组和重度组一般资料的比较

2.2 24 h动态血压参数比较与轻中度组相比，重度组 24 h SBP、NSBP、24 h SBP-wSD、24 h DBP-wSD、NSBP-SD及非杓型血压患者所占比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 轻中度组和重度组24 h动态血压参数的比较

2.3 多因素logistic回归分析将单因素分析中P＜0.10的变量以逐步进入的方式纳入二元多因素logistic回归模型，结果显示：既往脑梗死（OR=2.700,95%CI：1.512～4.822,P=0.001）、NSBP-SD（OR=1.085,95%CI：1.041～1.131,P＜0.001）、年龄（OR=1.034,95%CI：1.013～1.055,P=0.001）、男性（OR=1.856,95%CI：1.132～3.041,P=0.014）、非杓型血压（OR=1.974,95%CI：1.106～3.522,P=0.021）可能是CSVD影像总负荷增加的独立危险因素。见表3。

表3 脑小血管病影像总负荷影响因素的多因素logistic回归分析

2.4 24 h动态血压参数与CSVD影像总负荷的相关分析采用夜间SBP下降率量化血压昼夜节律，将NSBP-SD及夜间SBP下降率与CSVD影像总负荷进行Spearman相关分析，结果显示：NSBP-SD与CSVD影像总负荷呈正相关（r=0.203,P＜0.001）；夜间SBP下降率与CSVD影像总负荷呈负相关（r=-0.204,P＜0.001）。

3 讨论

本研究发现，在CSVD影像总负荷轻中度和重度组中24 h SBP-wSD、24 h DBP-wSD、NSBP-SD存在统计学差异，控制相关混杂因素后，NSBP-SD是CSVD影像总负荷增加的独立危险因素，且二者呈线性正相关。YANG等[6]发现，24 h、昼间和夜间的SBP变异性是CSVD的独立危险因素，且与CSVD影像总负荷呈正相关。FAN等[7]的研究显示，DSBP-SD和24 h SBP-wSD是CSVD影像总负荷增加的独立危险因素。钱俊枫等[8]在缺血性卒中患者中发现，较高的DSBP变异性与更重的CSVD总负担独立相关。而ZHOU等[9]的研究显示，较高的SBP和DBP变异性均与CSVD影像总负荷无关。上述研究与本研究多可见SBP变异性升高比DBP变异性升高对脑小血管的损伤更重，可能是由于SBP对血管危险因素的影响大于DBP，但显示出的与CSVD影像总负荷独立相关的BPV参数并非完全一致，可能与各研究中CSVD影像总负荷的评分标准及分组方式、CSVD的严重程度、BPV量化指标不同等有关。本研究纳入WMH、LI、CMB和EPVS评估CSVD影像总负荷，将其二分组，而YANG等[6]的研究还纳入了脑萎缩，根据总负荷分成5组，使CSVD的评估更全面而细致。此外，本研究选取神经内科住院的CSVD患者为研究对象，CSVD影像总负荷较上述研究中健康体检者较重[6]，而与缺血性卒中患者相比则较轻[8]。对于短期BPV的量化指标，钱俊枫等[8]应用变异系数，ZHOU等[9]采用平均真实变异度，而本研究则以SD和wSD量化了BPV。BPV升高对脑小血管的损伤机制可能涉及以下方面：①CSVD患者本身多存在血管内皮细胞损伤，BPV升高会对血管壁产生较大甚至振荡的剪应力，进一步加重内皮细胞损伤和动脉僵硬[10]，血管内皮细胞损伤可致神经血管单元受损和血脑屏障破坏，血管壁弹性降低可能进一步增加血压波动的有害影响并加速CSVD[11]；②增加血流的脉动，并阻碍血流向小动脉流动，特别是在大脑等血流量丰富的器官，脑血流障碍被认为是最常见的血流动力学不稳定的原因，从而损伤颅内小血管[12]；③BPV升高和内皮依赖性血管舒张功能降低独立相关[10]，而血管舒张和血管收缩物质的内皮依赖性合成受损会反过来影响血压的稳定，形成恶性循环；④导致极低或极高的血压可能会超出大脑的自动调节范围，其中，血压低于大脑自动调节下限可能引起脑缺血性损伤，而高于自动调节上限易引起血管破裂，血液成分外渗。且CSVD患者多伴大脑自动调节能力减弱，使脑血流高度依赖于全身血压，进一步放大了血压波动的有害影响。反之，CSVD影像总负荷越重，可能越易引起中枢自主神经系统功能障碍或参与血压调节的皮质结构发生神经退行性改变，导致BPV增高。

杓型血压为正常的血压昼夜节律，对保护心脑血管及适应机体活动至关重要；非杓型血压提示血压昼夜节律减弱或消失，可致血管壁持续处于高压刺激或血流灌注不足状态，加速血管损伤[13]。本研究显示，非杓型血压患者在重度组中构成比较高，行多因素logistic回归分析后，非杓型血压是CSVD影像总负荷增加的独立危险因素，且夜间血压下降率越小，CSVD总负荷越重。目前国内外尚无研究报道血压昼夜节律与CSVD影像总负荷的关系，仅有研究探讨了血压昼夜节律与单一CSVD影像标志物的相关性。有meta分析显示，非杓型血压与WMH和LI的存在有关[4]。ZHANG等[14]发现，非杓型血压与WMH的进展、CMB及LI的发生风险独立相关。非杓型血压中，夜间平均血压较昼间平均血压不降反升的为反杓型血压。LEE等[15-17]研究分别显示，反杓型血压与WMH、LI和CMB的存在独立相关。以上研究中，非杓型血压，尤其是反杓型血压与CSVD多种MRI标志物密切相关，均支持本研究结果。我们推测：正常情况下，脑血管可经神经体液调节适应血压的波动，非杓型血压代表夜间血管壁持续处于高压刺激状态，当超过脑血管的自身调节能力时，这种长时间过高的压力负荷可能会对血管壁结构及功能造成损害，进而加重CSVD。

影响CSVD影像总负荷的因素还不完全清楚。除BPV增高与非杓型血压，本研究证实既往脑梗死、高龄及男性也可能是CSVD影像总负荷增加的独立危险因素，与其他研究相吻合[18-19]。既往研究还显示，高血压病、糖尿病、吸烟等血管危险因素与CSVD影像总负荷增加有关[18,20]，本研究也观察到重度组中吸烟、高血压病及糖尿病患者所占比例较轻中度组高，但这些因素并非CSVD影像总负荷增加的独立危险因素，可能与样本量较少、对吸烟数量、血压及血糖控制情况等缺乏定量评估及细化分析有关。

综上，本研究表明，CSVD患者NSBP变异性、非杓型血压可能是CSVD影像总负荷增加的独立危险因素，且NSBP变异性越高或夜间血压下降率越小，CSVD影像总负荷越重。临床试验显示，饮食干预与体育锻炼相结合可显著降低BPV，同时观察到代谢和血管内皮功能发生了积极的变化[21]，提示BPV和相关的早期血管功能障碍可被靶向和逆转。目前认为，钙通道阻滞剂和利尿剂是降低BPV最有效的药物[22]。此外，一些研究显示通过降低夜间血压恢复正常血压昼夜节律能减少不良血管事件发生[23]。然而，过度降压可能导致BPV增高和低灌注，扩大脑损伤，因此，还应探索降压治疗的合理阈值，以指导CSVD患者最佳的血压管理，将控制血压水平、降低BPV和纠正血压昼夜节律结合起来作为CSVD的治疗靶点。

本研究为CSVD患者的血压管理提供了依据，即降低BPV、纠正非杓型血压可能延缓CSVD的进展，但仍存在局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚，同时无法判断BPV与CSVD影像总负荷的因果关系；其次，未能实现对影响ABPM的因素的控制，如季节、高血压病程、降压药物等；此外，未进一步对非杓型血压进行细化分型。今后需扩大样本量并改善以上不足进一步研究。