前列腺特异性膜抗原PET/CT对中高危前列腺癌初始TNM分期及临床治疗策略的影响

华俊 宋彦平 杨媛媛 袁刚军 李岚 陈晓良

前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种膜结合酶[1]，由于其在超过90%前列腺癌病灶中高表达[2]，因此成为前列腺癌分子影像的重要靶点。近年来，放射性核素68Ga 和18F 标记的靶向PSMA 正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）在前列腺癌复发监测方面显示出重要临床应用价值[3]。但其对中高危前列腺癌患者的初始分期及治疗决策影响尚无定论。因此，本研究旨在通过分析PSMA PET/CT 检查前、后患者的TNM 分期及治疗计划的改变，探讨其在中高危前列腺癌初始分期中的价值及对临床治疗的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2019年10月至2021年11月63 例于重庆大学附属肿瘤医院初诊的中高危前列腺癌患者的临床病理资料，其中中危6 例、高危57 例，25 例经前列腺根治切除术后病理确诊、38 例经前列腺穿刺活检确诊。患者年龄为45～89 岁，平均年龄为（70.48±9.52）岁。63 例患者中Gleason 评分7 分20 例、8 分21 例、8分以上22 例。血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）水平为1.86～2 389.00 ng/mL，中位PSA 水平为46.60 ng/mL。纳入标准：1）病理确诊前列腺癌且根据前列腺癌危险度分级标准[4]：PSA 水平≥10 ng/mL（至少连续2 次测量），Gleason 评分≥7 分，肿瘤分期T2b 及以上，至少具备一个中、高危前列腺癌危险因素；2）未行前列腺癌治疗；3）行PSMA PET/CT 及盆腔多参数磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）检查，间隔不超过4 周。排除标准：1）低危局限性前列腺癌（同时满足肿瘤分期T1c、Gleason 评分≤6 分、PSA<10 ng/mL 特征）；2）已行前列腺癌治疗；3）未行PSMA PET/CT 或盆腔mpMRI，或检查间隔时间超过1 个月；4）合并其他恶性肿瘤患者；5）未在本院接受治疗。本研究获得本院伦理委员会批准（审批号：CZLS2020255-A）。

1.2 方法

1.2.1 传统影像学检查 63 例患者中30 例行99Tcm-磷酸盐骨扫描、20 例行胸/腹部CT、11 例行经直肠超声前列腺检查、2 例行胸腰椎MRI。63 例患者均行盆腔mpMRI 检查（采用3.0T 超导MRI 仪），扫描需含横断位高分辨T2 加权成像，弥散加权成像（b 值为0和1 000 mm2/s）及T1 加权动态多期增强扫描。

1.2.2 PSMA PET/CT 药物制备及图像采集 63 例患者中52 例采用18F-PSMA-1007 显像剂、11 例采用68Ga-PSMA-11 显像剂。18F 由医用回旋加速器制备（美国GE 公司）。PSMA-1007 配体购自北京派特生物技术有限公司；18F-PSMA-1007 利用正电子药物合成器通过单步法合成，放化纯度为99.90%，按4 MBq/kg 体质量静脉注射后60 min 进行图像采集。生产68Ga 的锗镓发生器及化学合成模块购自德国ITM 公司，PSMA-11 前体购自江苏华益科技有限公司。68Ga-PSMA-11 通过自动化合成模块合成，放化纯度为99.00%，按2 MBq/kg 体质量静脉注射后45～60 min 进行图像采集。63 例患者均采用Discovery 710 型PET-CT 仪（美国GE 公司），从头顶部到股骨中段行PET 采集，2 min/床位，共6～7 床位。CT 参数：管电压120 kVp，自动管电流为20～180 mAs，层厚3.75 mm。PET 图像经CT 数据衰减校正后采用迭代算法重建，获得多方位PET/CT 融合图像。

1.2.3 图像分析及阳性病灶金标准 核医学科及影像学科医生在了解患者临床、病理、生化检查的前提下对图像进行分析。行手术切除或穿刺活检的病灶以病理结果为金标准；未获得病理结果的病灶根据临床、血清PSA 水平或影像学随访变化作为诊断标准。满足以下任意一项标准判定病变恶性：1）影像学检查显示典型恶性特征；2）随访后病灶显著进展；3）治疗后肿瘤显著减小。

1.2.4 临床分期及治疗计划制定 参照美国癌症联合会（第8 版）制定的TNM 分期系统进行分期[5]。PSMA PET/CT 检查前的TNM 分期及治疗计划由两名经验丰富的泌尿科医生根据患者临床、病理、生化检查及各传统影像学检查结果拟定，意见不统一时经讨论后达成一致意见；检查后的TNM 分期及治疗方案均经本院前列腺癌多学科联合会诊制定，通过电子病例系统调阅获取。

1.2.5 随访 通过调阅电子病例或电话随访，治疗实施后至少完成1 次血清PSA 检测。63 例患者随访3～24 个月，中位随访时间为6 个月。PSA 水平下降至0.03 ng/mL 以下定义为检测不到，PSA 水平<0.2 ng/mL为完全生化缓解，PSA 较初诊降低至少50% 为部分缓解[6]。随访截止2022年3月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。正态分布资料采用±s表示，非正态分布资料以中位数表示。分类资料采用频数或率（%）表示；病灶检出率比较采用配对x2检验；TNM 分期的比较采用配对秩和检验。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病灶检出率比较

63 例患者中采用传统影像学检查和PSMA PET/CT 分别检出前列腺癌原发病灶59 例（93.65%）和63 例（100%），盆腔淋巴结转移19 例（30.16%）和25 例（39.68%），区域外淋巴结转移2 例（3.17%）和15 例（23.81%），骨转移16 例（25.40%）和33 例（52.38%），内脏转移2 例（3.17%）和4 例（6.35%）。PSMA PET/CT与传统影像学检查对原发病灶、盆腔淋巴结和内脏转移的检出率差异无统计学意义（P=0.125、0.007 和0.687）；PSMA PET/CT 对区域外淋巴结、骨转移的检出率高于传统影像学检查（均P<0.001，图1，2）。PSMA PET/CT 排除肺转移、肝转移（图3）各1 例，诊断额骨、髂骨、股骨良性病变各1 例。

2.2 PSMA PET/CT 检查前、后TNM 分期比较

行PSMA PET/CT 检查后63 例患者中34 例（53.97%）TNM 分期发生改变，6 例（9.52%）T 分期改变（上调4 例、下调2 例），8 例（12.70%）N 分期改变（上调7 例、下调1 例），24 例（38.10%）M 分期改变（上调20 例、下调4 例），5 例（7.94%）发生两个分期的改变。患者T 分期的PSMA PET/CT 与传统影像学检查比较差异无统计学意义（P=0.414），但PSMA PET/CT 较传统影像学检查上调了患者的N 分期及M 分期（均P<0.05）。PSMA PET/CT 检查前、后TNM 分期比较见表1。

表1 63 例患者行PSMA PET/CT 检查前、后的TNM 分期比较

2.3 PSMA PET/CT 检查前、后治疗方案比较

行PSMA PET/CT 检查后63 例患者中31 例（49.21%）选择根治性治疗（根治性手术切除或根治性放疗）为主的方案，32 例（50.79%）选择系统治疗（内分泌治疗联合化疗或局部治疗）为主的方案；14 例（22.22%）治疗方案发生改变，其中12 例（19.05%）增加系统治疗、1 例（1.59%）放弃局部放疗，1 例（1.59%）由主动监测改为行前列腺根治性切除术。63 例患者临床治疗方案见表2。

表2 63 例患者临床治疗方案 例（%）

2.4 随访结果

63 例患者中3 例失访，1 例因呼吸衰竭1 个月内死亡。59 例患者PSA 水平下降均超过50%。59 例患者中21 例（35.59%）PSA 水平降至不可测；11 例（18.64%）PSA 水平降至0.2 ng/mL 以下，实现完全生化缓解；3 例（5.08%）PSA 生化缓解后逐渐增高，达2.45～32.47 ng/mL。

3 讨论

本研究结果显示，PSMA PET/CT 对区域外淋巴结、骨转移的检出率高于传统影像学检查，导致53.97%（34/63）中高危前列腺癌患者的初始TNM 分期发生改变，并以N、M 分期上调为著。Donswijk等[7]研究发现，前列腺癌患者行PSMA PET/CT 检查后23%患者的N 分期上调，9%患者的N 分期下调，13%患者的M 分期上调，23% 患者的M 分期下调，该结果与本研究结果均提示PSMA PET/CT 对中高危前列腺癌的初始TNM 分期产生较大影响。mp-MRI 虽广泛用于评估前列腺癌T 分期及N 分期，但有研究显示PSMA PET/CT 对原发病灶、转移病灶的诊断效能以及对前列腺周围组织是否受侵的评估准确性均高于mpMRI[8]，对骨转移的诊断效能亦高于99Tcm-磷酸盐骨扫描[9]。因此，有研究显示PSMA PET/CT将成为中高危前列腺癌初始TNM 分期的首选影像学检查，大多数患者无需进一步行影像学检查[10-11]。

Roach 等[12]研究显示，行PSMA PET/CT 检查后21%初诊患者的治疗方案发生改变，与本研究的M分期上调使22.22%（14/63）患者改变了治疗方案，并以系统治疗增加为主的结果相似。Grubmueller 等[13]研究亦发现，由于PSMA PET/MRI 检出更多的病灶，导致行前列腺根治性切除术的患者减少。对于高危前列腺癌，PSMA PET/CT 可导致超过50%的前列腺癌患者的治疗方案发生改变[14]。但这些改变，尤其是系统治疗增加对患者的生存质量及预后的影响还尚缺乏相关性研究，需前瞻性、大样本量以进一步分析。

本研究随访结果发现，59 例患者生化缓解，54.24%（32/59）达到完全生化缓解，仅5.08%（3/59）生化复发，一定程度上反映临床治疗方案的有效性，但因本研究随访时间整体较短且各患者间长短不一，所以PSA 的短期反应结果不足以说明PSMA PET/CT 对患者的长期影响，不能仅根据PSA 水平下降来确定疗效。

本研究存在一定局限性：1）为单中心研究，样本量较小。2）为回顾性研究，每例患者的传统影像学检查项目、种类各不相同，部分项目的缺失可能使该部位病灶漏诊，导致根据传统影像学检查的TNM 分期减低。3）未对本研究中的18F-PSMA-1 007 和68Ga-PSMA-11 两种显像剂分别分析，但有研究显示这两种显像剂对于前列腺癌病灶检出率基本一致，诊断效能相似[15-16]。

综上所述，PSMA PET/CT 检查后约50%中高危前列腺癌初始TNM 分期发生改变，N 分期及M 分期上调，并使超过20% 患者改变了治疗方案。PSMA PET/CT 可成为中高危前列腺癌患者的全身肿瘤负荷评估的首选影像学检查。