痛宁凝胶外用治疗轻中度膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究

郑昱新，葛继荣，刘文刚，杨俊兴，何承建，卢敏，沈霖，尹宏，陈永强，李智斌0，孙庆，谢利民，詹红生

（1．上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2．福建省中医药研究院，福建 福州 350003；3．广东省第二中医院，广东 广州 510095；4．广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；5．湖北省中医院，湖北 武汉 430061；6．湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；7．华中科技大学同济医学院附属协和医院，湖北 武汉 430022；8．南京市中医院，江苏 南京 210022；9．上海市中医医院，上海 200071；10．陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；11．天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；12．中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）可引起关节疼痛和功能障碍，主要病理改变为关节软骨退变或消失，骨赘形成，病变常累及整个关节和周围组织。该病是一种常见的慢性筋骨病，女性多于男性，其发病与年龄、体重、遗传、创伤等因素有关。随着人口老龄化的加剧，KOA的患病率呈逐年上升的趋势，严重影响中老年患者的生活质量与健康水平。

目前，中医药疗法在KOA的临床治疗中发挥了重要作用。中医外治法治疗该病具有疗效确切、不良反应少、易于操作等优势。外敷中药多选用散寒止痛药、活血化瘀药，剂型多以膏剂及散剂为主。前期研究显示，痛宁凝胶外用治疗KOA肾虚筋脉瘀滞证，具有较好的临床疗效，其总有效率可达93．33%。但目前缺乏痛宁凝胶外用治疗轻中度KOA肾虚筋脉瘀滞证的有效性和安全性的循证证据。因此，为了进一步研究痛宁凝胶外用治疗轻中度KOA肾虚筋脉瘀滞证的有效性和安全性，我们开展了一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验，现报告如下。

1 临床资料

1．1 一般资料

纳入研究的患者共576例，为2012年7—11月在上海中医药大学附属曙光医院、福建省中医药研究院、广东省第二中医院、广州中医药大学第一附属医院、湖北省中医院、湖南中医药大学第一附属医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、南京市中医院、上海市中医医院、陕西中医药大学附属医院、天津中医药大学第一附属医院及中国中医科学院广安门医院就诊的门诊患者。试验方案经各家医院伦理委员会审查通过。

1．2 诊断标准

1．2．1 KOA诊断标准 采用《骨关节炎诊治指南（2007年版）》中的KOA诊断标准：①近1个月内反复膝关节疼痛；②站立位X线片显示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和（或）囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液（至少2次）清亮、黏稠，白细胞＜2000个·mL；④年龄≥40岁；⑤晨僵时间≤30 min；⑥活动时有骨摩擦音（感）。综合临床、实验室及X线检查，符合①②条或①③⑤⑥条或①④⑤⑥条可诊断KOA。

1．2．2 肾虚筋脉瘀滞证诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》中骨关节炎肝肾不足、筋脉瘀滞证诊断标准：主症为关节疼痛，腰膝酸软；次症为活动不利，运作牵强；舌质偏红，苔薄或薄白，脉滑或弦。

1．3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②年龄40～70岁，男女不限；③骨关节炎Kellgren-Lawrence影像学分级0～Ⅲ级；④西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）疼痛评分≤70分；⑤同意参与本项研究，并签署知情同意书。

1．4 排除标准

①哺乳期、妊娠期或准备怀孕妇女；②有皮肤过敏史者、用药部位皮肤有破损者、过敏体质者或对本试验所用药物过敏者；③合并一过性滑膜炎、股骨头骨骺滑脱症、骨结核、骨肿瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎等疾病者；④合并心脑血管和造血系统等严重原发性疾病者；⑤精神病患者；⑥肝肾功能检查异常者；⑦试验前6个月内针对KOA接受过治疗者；⑧长期服用其他影响疗效和安全性判定的药物及采取综合治疗者；⑨试验前3个月内参加过其他临床试验者。

1．5 退出标准

①不符合纳入标准而被误纳入者；②试验中病情恶化，疼痛加重，必须采取紧急措施者；③受试者出现严重合并症、并发症，不适宜继续接受试验者；④依从性差，未按规定用药，违背试验方案者；⑤资料不全等影响疗效或安全性判断者；⑥破盲或紧急揭盲者；⑦可能发生或已经发生严重不良事件者；⑧中途要求退出试验者；⑨因各种原因未按时来医院复诊，不再接受治疗和检测者。

2 方 法

2．1 试验设计

本研究采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的试验设计。采用SAS9．2软件在计算机上模拟产生随机数，根据随机数对药品进行编号（随机数顺序号）包装。随机药物编号分配至各试验中心（各试验中心的分配数相等），并配备相应的治疗药盒。对参与研究的医生、数据录入管理者、统计分析者及患者实施盲法。各试验中心根据受试者进入试验的先后，按序号依次用药，痛宁凝胶组和安慰剂组按照3∶1的比例纳入病例，共计需要纳入576例。

2．2 药物干预

2．2．1 痛宁凝胶组 痛宁凝胶组于膝关节疼痛处外涂痛宁凝胶，其药物组成包括醋延胡索30 g、川芎15 g、威灵仙30 g、伸筋草30 g、东北透骨草12 g、路路通12 g、海桐皮15 g、防风12 g、花椒9 g、牛膝15 g，将上述药物制作成膏剂。建立痛宁凝胶的高效液相色谱-质谱指纹图谱，确保试验药物的质量及稳定性。

2．2．2 安慰剂组 安慰剂组于膝关节疼痛处外涂痛宁凝胶模拟剂，其主要成分包括甘油、卡波姆、三乙醇胺等辅料。制备的安慰剂要求规格、外观、性状、气味与痛宁凝胶基本一致，不含有效成分。采用紫外分光光度法测定模拟剂中色素的含量，确保模拟剂的质量及稳定性。

痛宁凝胶和痛宁凝胶模拟剂每次均用3 g，每日2次外涂皮肤，疗程3周；均由江苏康缘药业股份有限公司制备，规格为每只15 g，配发专用定量仪器，室温、干燥、避光条件下贮存。

2．3 疗效和安全性评价

分别于治疗前及治疗开始后1周、2周、3周记录并比较2组患者的WOMAC疼痛评分、僵硬评分、日常活动功能评分及总评分，于治疗开始后3周比较2组患者的综合疗效，观察并比较2组患者并发症发生情况。WOMAC评分量表包括疼痛、僵硬和日常活动功能三大方面，其中疼痛有5个项目、僵硬有2个项目、日常活动功能有17个项目，共24个项目，评分越高表示病情越严重（采用100 mm可视模拟分度进行评分，0 mm表示无痛，100 mm表示最严重，1 mm表示1分）。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》中KOA症状分级量化表制作KOA肾虚筋脉瘀滞证证候评分量表（表1）对患者的中医证候进行评分，计算证候积分改善率，并据此进行中医证候疗效等级评定。证候改善率＝（治疗前积分-治疗后积分）／治疗前积分×100%。临床控制：中医临床症状消失或基本消失，证候积分改善率≥95%；显效：中医临床症状明显改善，70%≤证候积分改善率＜95%；有效：中医临床症状有好转，30%≤证候积分改善率＜70%；无效：中医临床症状无改善或加重，证候积分改善率＜30%。

表1 膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证证候评分量表

2．4 数据统计

采用SAS9．2软件进行数据统计分析处理，2组患者性别、Kellgren-Lawrence影像学分级、并发症发生率的组间比较采用χ检验，年龄、治疗前中医证候积分的组间比较采用t检验，病程、综合疗效的组间比较采用秩和检验，WOMAC疼痛评分、僵硬评分、日常活动功能评分及总评分的比较均采用重复测量资料的方差分析。检验水准α＝0．05。

3 结 果

3．1 分组结果

痛宁凝胶组432例，安慰剂组144例。痛宁凝胶组1例患者因未按要求治疗而退出。2组患者的基线资料比较，差异无统计学意义，有可比性（表2）。

表2 2组轻中度膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证患者基线资料

3．2 疗效评价结果

3．2．1 WOMAC疼痛评分 时间因素和分组因素存在交互效应；2组患者WOMAC疼痛评分总体比较，差异有统计学意义，即存在分组效应；治疗前后不同时间点之间WOMAC疼痛评分的差异有统计学意义，即存在时间效应；2组患者WOMAC疼痛评分随时间延长均呈下降趋势，但2组的下降趋势不完全一致；治疗前及治疗开始后1周，2组患者的WOMAC疼痛评分比较，组间差异均无统计学意义；治疗开始后2周、3周，痛宁凝胶组的WOMAC疼痛评分均低于安慰剂组（表3）。

表3 2组轻中度膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证患者治疗前后WOMAC疼痛评分

3．2．2 WOMAC僵硬评分 时间因素和分组因素存在交互效应；2组患者WOMAC僵硬评分总体比较，差异有统计学意义，即存在分组效应；治疗前后不同时间点之间WOMAC僵硬评分的差异无统计学意义，即不存在时间效应；治疗前及治疗开始后1周，2组患者的WOMAC僵硬评分比较，组间差异均无统计学意义；治疗开始后2周、3周，痛宁凝胶组的WOMAC僵硬评分低于安慰剂组（表4）。

表4 2组轻中度膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证患者治疗前后WOMAC僵硬评分

3．2．3 WOMAC日常活动功能评分 时间因素和分组因素存在交互效应；2组患者WOMAC日常活动功能评分总体比较，差异有统计学意义，即存在分组效应；治疗前后不同时间点之间WOMAC日常活动功能评分的差异有统计学意义，即存在时间效应；2组患者WOMAC日常活动功能评分随时间延长均呈下降趋势，但2组的下降趋势不完全一致；治疗前及治疗开始后1周，2组患者的WOMAC日常活动功能评分比较，组间差异均无统计学意义；治疗开始后2周、3周，痛宁凝胶组的WOMAC日常活动功能评分均低于安慰剂组（表5）。

表5 2组轻中度膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证患者治疗前后WOMAC日常活动功能评分

3．2．4 WOMAC总评分 时间因素和分组因素存在交互效应；2组患者WOMAC总评分总体比较，差异有统计学意义，即存在分组效应；治疗前后不同时间点之间WOMAC总评分的差异有统计学意义，即存在时间效应；2组患者WOMAC总评分随时间延长均呈下降趋势，但2组的下降趋势不完全一致；治疗前及治疗开始后1周，2组患者的WOMAC总评分比较，组间差异均无统计学意义；治疗开始后2周、3周，痛宁凝胶组的WOMAC总评分均低于安慰剂组（表6）。

表6 2组轻中度膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证患者治疗前后WOMAC总评分

3．2．5 综合疗效 治疗开始后3周，痛宁凝胶组的综合疗效优于安慰剂组（Z＝12．310，P＝0．000），见表7。

表7 2组轻中度膝骨关节炎肾虚筋脉瘀滞证患者综合疗效

3．3 依从性和安全性评价结果

除痛宁凝胶组1例患者退出外，其余患者依从性均较好，均按照医嘱完成治疗。痛宁凝胶组1例出现转氨酶轻度升高，1例出现局部皮肤轻度过敏；安慰剂组4例出现局部皮肤轻度过敏；均未做特殊处理，停药后转氨酶恢复正常，皮肤过敏自行消退。2组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ＝3．593，P＝0．058）。

4 讨 论

KOA属中医“膝痛”“痹证”“骨痹”等范畴。《内经》中早就记载了“痹证”的病因及临床表现。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”《素问·长刺节论》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”该病在临床上以肾虚筋脉瘀滞证多见。中医外治法治疗KOA具有较好的临床疗效，能减少口服非甾体类药物所致胃肠道不良反应的发生。现代研究认为，中医外治法能够改善患膝血液循环，缓解局部肌肉痉挛，减轻膝关节疼痛。痛宁凝胶是由中国中医科学院孙树椿教授依据中医理论，在清代御医方“骨伤滕药”基础上加减化裁而成。痛宁凝胶中的延胡索活血散瘀、理气止痛，专治一身上下痛；威灵仙具有祛风湿、通经络、消痰涎的功效，专治痛风、顽痹、腰膝冷痛；透骨草、伸筋草、海桐皮具有祛风除湿、舒筋活络的功效，三者合用专治风湿疼痛、筋骨拘挛等，而且透骨草外洗也有引药透入经络的作用；路路通具有祛风通络、利水除湿的功效，专治肢体痹痛、手足拘挛；防风、花椒、川芎三药合用可祛风除湿、温经散寒；牛膝具有补肝肾、强筋骨的功效，可治疗腰膝骨痛、四肢拘挛等，而且此药还具有引血下行的功效。诸药合用，共奏活血理气止痛、祛风通络除湿的功效。

外用痛宁凝胶后，轻中度KOA肾虚筋脉瘀滞证患者的膝关节疼痛和僵硬有所减轻，日常活动功能明显改善。在治疗开始后2周，与安慰剂组相比，痛宁凝胶组患者的WOMAC疼痛评分、僵硬评分及日常活动功能评分已有明显改善，随着时间增加疗效逐步提高。本研究结果显示，痛宁凝胶外用治疗轻中度KOA肾虚筋脉瘀滞证的总有效率为79．58%，低于既往研究的总有效率93．33%，这可能与后者未使用盲法有关。本研究痛宁凝胶组1例出现转氨酶轻度升高、1例出现局部皮肤轻度过敏，均停药后恢复正常。可见，痛宁凝胶虽是外用制剂，但仍需关注用药后可能会出现对肝功能的影响。

本研究选择国际通用的WOMAC从疼痛、僵硬及日常活动3个方面评价患膝情况，能客观有效地反应KOA患者治疗前后的状况，对KOA的评估具有较高的可靠性。但本研究也存在以下局限性：①疗程较短，且治疗结束后无随访；②本研究主要针对轻中度KOA肾虚筋脉瘀滞证患者，该药对其他证型及重度KOA的疗效尚需进一步研究。此外，今后还需开展痛宁凝胶与经典外用药如青鹏膏或双氯芬酸二乙胺乳胶剂等对比的等效性或优效性研究。

本研究结果显示，痛宁凝胶外用能减轻轻中度KOA肾虚筋脉瘀滞证患者的膝关节疼痛和僵硬，改善患膝功能，且安全性较高。