联用利拉鲁肽、短期胰岛素强化治疗对初诊肥胖2型糖尿病患者血糖水平、炎性因子的影响

仲丽娟，金辉，贲曙萍

江苏省东台市人民医院内分泌科，江苏东台 224200

现阶段，人口老龄化趋势明显，肥胖和2型糖尿病发生率也呈现明显的上升趋势。与体质量正常者比较，肥胖者出现2型糖尿病风险更高，肥胖和2型糖尿病彼此影响，互相作用，进一步增加疾病复杂程度和治疗难度[1]。相关研究提出，对初诊2型糖尿病患者（HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1 mmol/L）进行治疗时应予以短期胰岛素强化治疗，以控制血糖水平，而肥胖患者接受治疗时，需与可降低体质量的降糖药物联合应用，如胰高糖素样肽-1受体激动剂、二甲双胍等[2-3]。利拉鲁肽是临床普遍应用的胰高糖素样肽-1受体激动剂，以人胰高糖素样肽G1类似物为活性成分，对胰高糖素分泌有抑制作用，也可调节胰岛素β细胞新生与调整，进而对血糖水平予以控制[4]。为探讨利拉鲁肽、短期胰岛素强化治疗对患者血糖控制、炎性因子的作用，选取2019年12月—2021年12月江苏省东台市人民医院收治的60例初诊肥胖2型糖尿病患者为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究纳入60例初诊肥胖2型糖尿病患者为研究对象，经抽签法均分至对照组和观察组，每组30例。对照组男17例，女13例；年龄40～80岁，平均（61.32±1.68）岁；病程4～10个月，平均（8.16±1.32）个月；体质量65～96 kg，平均（71.27±2.12）kg。观察组男14例，女16例；年龄42～77岁，平均（61.18±1.54）岁；病程3～12个月，平均（8.27±1.44）个月；体质量67～93 kg，平均（71.18±2.32）kg。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有对比性。家属对研究内容知情同意，研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①确诊为2型糖尿病[5]；②年龄40～80岁；③体质指数≥28 kg/m2，女性腰围≥85 cm,男性腰围≥90 cm；④对研究中所用药物可耐受；⑤病程不超过1年。排除标准：①重要组织脏器存在严重病变患者；②其他类型糖尿病患者；③伴随糖尿病急性并发症患者；④近1个月内用过降糖药物患者。

1.3 方法

两组采用盐酸二甲双胍（国药准字H31021130，规格：0.25 g）口服，0.5 g/次，3次/d。对照组用门冬胰岛素注射液（国药准字S20153001，规格：3 mL∶300 U）和地特胰岛素（国药准字J20140107，规格：3 mL:300 U）联合治疗，每日胰岛素初始用量=体质量×（0.4-0.5），地特胰岛素用量占其中的2/5～3/5，睡前皮下注射，其余部分平均分配至三餐前，予以门冬胰岛素皮下注射。观察组在对照组治疗基础上加用利拉鲁肽（进口药品注册标准JS20090155，规格：3 mL∶18 mg）皮下注射治疗，初始剂量0.6 mg/次,1次/d，7 d后无异常者可增至1.2 mg/次,1次/d。用药期间，监测患者空腹血糖、餐后2 h血糖和睡前血糖。根据空腹血糖增减地特胰岛素量，根据餐后2 h血糖增减门冬胰岛素用量，根据用药时间均为4周。

1.4 观察指标

①血糖控制效果和体质指数。患者入院时和治疗4周后各抽取空腹肘静脉血，离心处理后，以上层血清为待测标本，使用全自动生化分析仪测定空腹血糖和餐后2 h血糖，采用葡萄糖氧化酶法检测，糖化血红蛋白(免疫比浊法）经糖化血红蛋白分析仪测定；体质指数=体质量/身高2。②炎性因子。于患者治疗前后分别抽取空腹肘静脉血，按照规范标准离心处理，采用分离所得上层清液，存放至-80℃的医用冰箱内，经显微镜计数法检测白细胞计数，经免疫比浊法和胶体金法测定C反应蛋白和降钙素原。③血脂代谢。使用全自动生化分析仪测定总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白A1和载脂蛋白B水平。④氧化应激。抽取肘静脉血并分离血清，采用酶联免疫吸附试验测定氧化应激指标，包括总抗氧化能力、脂质过氧化氢、丙二醛和谷胱甘肽过氧化物酶。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，计量资料经检验符合正态分布，采用（±s）表示，进行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖和体质量控制效果对比

用药前，两组血糖指标和体质指数对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平和体质指数下降，观察组各项指标水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血糖控制效果比较(±s)

表1 两组患者血糖控制效果比较(±s)

注：与同组用药前比较，*P＜0.05

对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值空腹血糖（mmol/L）用药前13.56±1.24 13.72±1.42 0.465 0.644用药后（8.12±0.78）*（5.68±0.54）*14.087＜0.001餐后2 h血糖（mmol/L）用药前17.21±2.14 16.92±1.80 0.568 0.572用药后（10.72±1.78）*（8.24±1.16）*6.393＜0.001糖化血红蛋白（%）用药前10.54±1.32 10.36±1.18 0.557 0.580用药后（8.36±1.12）*（6.92±1.21）*4.784＜0.001体质指数（kg/m2）用药前30.12±0.40 30.18±0.48 0.526 0.601用药后（28.72±0.32）*（28.16±0.24）*7.668＜0.001组别

2.2 两组炎性因子对比

用药前，两组炎性因子对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，观察组白细胞计数、C反应蛋白和降钙素原水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者炎症因子比较(±s)

表2 两组患者炎症因子比较(±s)

注：与同组用药前比较，#P＜0.05

组别对照组（n=30）观察组（n=30）t值P值白细胞计数（×109/L)）用药前15.32±1.44 15.72±1.68 0.990 0.326用药后（9.12±1.32）#（6.78±1.12）#7.404＜0.001 C反应蛋白（mg/L）用药前37.21±11.24 38.56±10.72 0.476 0.636用药后（21.32±5.12）#（13.36±2.72）#7.520＜0.001降钙素原（μg/L）用药前9.56±2.18 9.92±2.32 0.619 0.538用药后（5.16±1.24）#（2.72±0.48）#10.051＜0.001

2.3 两组血脂代谢对比

用药前，两组各项血脂指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，除载脂蛋白A1外，观察组各项指标水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血脂代谢比较(±s)

表3 两组患者血脂代谢比较(±s)

注：与同组用药前比较，aP＜0.05

组别对照组观察组t值P值总胆固醇(mmol/L)用药前6.18±0.72 6.24±0.78 0.310 0.758用药后（5.02±0.44）a（3.72±0.32）a 13.088＜0.001三酰甘油(mmol/L)用药前2.80±0.36 2.75±0.42 0.495 0.622用药后（2.45±0.27）a（1.96±0.18）a 8.271＜0.001载脂蛋白A1(g/L)用药前0.78±0.17 0.82±0.21 0.811 0.421用药后（1.16±0.18）a（1.52±0.16）a 8.187＜0.001载脂蛋白B(g/L)用药前1.80±1.32 1.86±0.35 0.241 0.811用药后（1.45±0.21）a（1.08±0.12）a 8.379＜0.001

2.4 两组氧化应激对比

用药前，两组患者各项指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。用药后，观察组总抗氧化能力和谷胱甘肽过氧化物酶水平更高，脂质过氧化氢、丙二醛水平更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者氧化应激比较(±s)

表4 两组患者氧化应激比较(±s)

注：与同组用药前比较，aP＜0.05

组别对照组观察组t值P值总抗氧化能力（U/L）用药前60.32±7.12 60.56±7.36 0.128 0.898用药后（70.21±6.54）a（78.45±7.24）a 4.626＜0.001脂质过氧化氢（nmol/mL）用药前9.42±1.45 9.64±1.28 0.623 0.536用药后（7.60±1.12）a（5.27±1.18）a 7.844＜0.001丙二醛（nmol/mL）用药前20.28±3.16 20.44±3.32 0.191 0.849用药后（15.12±2.18）a（12.27±1.68）a 5.672＜0.001谷胱甘肽过氧化物酶(g/L)用药前6.72±0.78 6.96±0.84 1.147 0.256用药后（8.86±1.18）a（10.54±1.36）a 5.111＜0.001

3 讨论

胰岛素强化治疗可有效控制血糖水平，短期胰岛素强化治疗可在短时间内控制血糖水平，抑制高糖毒性，对患者胰岛β细胞功能改善作用明显，延缓疾病发展进程[6]。但患者用药过程中可出现血糖波动，增加氧化应激损伤风险。研究发现，2型糖尿病患者使用利拉鲁肽越早，β细胞功能改善就越明显[7]。利拉鲁肽为新型抗糖药物，是人胰高糖素样肽1类似物，经基因重组技术合成，可结合胰岛β细胞上对应受体，活化蛋白酶，刺激β细胞新生与分化，增加细胞数量，改善胰岛功能。该药物还可使得腺苷酸环化酶活性被激活，对其下游信号通路予以调节，抗胰岛β细胞凋亡[8]。本研究显示，观察组空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白水平更低（P＜0.05），分析其原因是利拉鲁肽可促进人体分泌胰岛素，对餐后胰高糖素分泌有抑制作用，可发挥双激素调节作用，既可有效控制血糖水平，也可降低血糖波动风险，保障治疗效果。

初诊肥胖2型糖尿病患者内脏脂肪内大量堆积细胞因子，可存在局部或全身炎症反应，患者体内炎性因子水平明显上升，其中核转录因子-κB活化对促炎因子和酶的转录有诱导作用，可促进活性氧生，导致炎性反应。患者体内瘦素和炎性因子大量分泌，增加炎性反应，引发胰岛素抵抗，导致心血管不良事件[9]。本研究显示，观察组体质指数、白细胞计数、C反应蛋白和降钙素原水平水平更低（P＜0.05）。原因在于利拉鲁肽对核转录因子-κB通路有抑制作用，影响其下游因子，降低炎性因子水平。利拉鲁肽利于肠蠕动和肠排空。作用于下丘脑，增加饱腹感，减少食物的摄入，控制体质量，也可促进白色脂肪棕色化，减少内脏脂肪，改善脂肪分布状态，对内脏脂肪堆积引起的胰岛素抵抗有明显的调节作用，患者血糖和体质量均得到调控，可降低机体炎性反应。

2型糖尿病患者普遍存在脂质代谢紊乱，也是导致患者出现相关并发症的重要因素。研究发现，高血脂可导致胰岛素抵抗，予以胰岛素增敏剂，对脂肪毒性有逆转作用，并对胰岛细胞予以保护[10]。可见血脂紊乱是导致2型糖尿病患者出现胰岛素抵抗的重要影响因素。临床多用总胆固醇和三酰甘油反映机体血脂代谢状态，两者水平越高，提示脂质代谢紊乱越严重。载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质部分，可与血脂结合，或将血脂运输至机体不同组织中代谢或利用，影响高脂血症、心脑血管疾病和动脉粥样硬化发生发展[11]。本研究显示，观察组总胆固醇、三酰甘油和载脂蛋白B水平更低，载脂蛋白A1水平更高（P＜0.05），提示在短效胰岛素的基础上联合应用利拉鲁肽对机体旨在代谢调节作用更为明显，可改善血脂代谢。

氧化应激可增加2型糖尿病发生风险，血糖水平过高时可导致线粒体超氧因离子过量释放，其DNA对氧化应激因子敏感性高，机体处于氧化应激状态时，可有大量氧自由基产生，干扰线粒体DNA复制，损坏线粒体，导致细胞凋亡。机体生理功能正常时，线粒体可代谢营养产物，维持机体状态稳定性，线粒体功能受损，可影响胰岛素分泌，引发胰岛素抵抗，导致2型糖尿病[12]。由此可以看出，氧化应激状态可增加2型糖尿病发生风险，2型糖尿病患者多处于高脂高糖状态，可加重氧化应激程度，两者互相影响，加重损伤程度，形成恶性循环。文中对比两组氧化应激指标发现，观察组抗氧化因子水平更高，氧化因子水平更低（P＜0.05），提示利拉鲁肽可改善机体氧化应激状态，促进抗氧化因子释放，降低氧化因子水平，抑制氧化应激反应。

综上所述，利拉鲁肽联合短期胰岛素强化治疗方案治疗初诊肥胖2型糖尿病，可有效控制血糖水平和炎性因子释放，也可控制体质量，对机体血脂代谢和氧化应激状态有明显的改善作用。