非那雄胺对前列腺癌组织HIF-1α表达的影响分析

赵鹏 李凯 李国成

563000 贵州航天医院1，贵州遵义

563000 遵义医科大学附属医院2，贵州遵义

前列腺癌是临床较常见的恶性肿瘤，中老年人是该病的高发群体，且死亡率较高，因中老年人群自身免疫和代谢功能较差，各项生理功能减退。非那雄胺可选择性、竞争性抑制5a-还原酶，降低前列腺组织术中出血量，为术前常规用药[1]。低氧诱导因子-1(HIF-1)是高度特异性的核转录因子，能维持氧平衡。HIF-1 有α、β 两个亚基，HIF-1α转录激活功能易被氧依赖型羟化酶抑制；另外在脯氨酸羟化酶、肿瘤抑制因子等物质协同下经泛素-蛋白酶体途径降解；HIF-1α 基因的转录水平及蛋白活性、稳定性涉及多种因素调控[2-4]。国内目前鲜见对前列腺癌患者HIF-1α表达的相关研究，本研究探讨非那雄胺对HIF-1α在前列腺癌组织中表达情况的影响，以期为临床使用非那雄胺治疗前列腺钬激光剜除术中出血提供一种新的思路。

资料与方法

选取2019年3月-2020年3月贵州航天医院收治的60例前列腺癌患者作为研究对象，随机分为两组，各30 例。观察组年龄46～75 岁，平均(53.1±2.3)岁；病程2～7年，平均(4.1±1.1)年；体重63～86 kg；平均(73.2±1.2)kg。对照组年龄46～75岁，平均(53.0±2.2)岁；病程2～7年，平均(4.0±1.0)年；体重63～86 kg；平均(73.1±1.1)kg。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批。

纳入标准：①患者经病理活检确诊为前列腺癌；②患者存在尿频、尿急、排尿困难及会阴部触痛等症状；③患者及家属知晓本研究内容且签署知情同意书。

排除标准：①合并心、肝及肾等器官病变者；②患有精神疾病者；③不配合研究者。

方法：观察组应用非那雄胺(生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20070112；规格：1 mg×10片)治疗，2 mg/次，3次/d，共治疗1周。对照组应用氟他胺(生产厂家：上海复旦复华药业有限公司；批准文号：国药准字H10950220)治疗，0.25 g/次，3次/d，共治疗1周。

观察指标：分析两组患者HIF-1α 的表达情况，比较两组阳性率。收集患者术中部分腺体，行免疫组织化学染色，均经10%中性福尔马林固定脱水处理，应用石蜡包埋腺体组织，每个蜡块不间断切厚度为4 μm，HIF-1α 备染，所有操作步骤严格按照说明书进行。免疫组化S-P 法检测前列腺组织内HIF-1α 的表达。

统计学方法：数据均用SPSS 14.0 统计学软件予以处理；计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组患者HIF-1α 表达阳性率比较：观察组HIF-1α表达阳性率低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者HIF-1α表达阳性率比较[n(%)]

讨 论

前列腺癌为男性泌尿系肿瘤中一类主要的恶性肿瘤，目前，我国前列腺癌病发率虽然较欧美国家低，但随着老龄人口增多、生活环境及饮食结构等改变，前列腺癌发病率逐年升高。前列腺癌的治疗方式包括手术、内分泌治疗、放射性疗法等，其中内分泌治疗是前列腺癌的主要治疗手段之一，但多数的前列腺癌患者经内分泌治疗后会发展为雄激素非依赖性前列腺癌。

前列腺癌为普外科的常见疾病，随着人们生活方式及物质条件的改变，前列腺癌发病率不断上升。前列腺癌具有发病迅速及病情变化快等特点，影响患者的正常生活与工作，需及时采取有效措施进行诊断与治疗。但前列腺癌初期症状较隐匿，不易引起患者重视，其临床症状包括尿频、尿急、排尿困难及会阴部触痛等。病理组织学主要表现为间质及腺体细胞数目增加，尿动力学主要表现为膀胱出口梗阻、下尿路症状，并发血尿、尿潴留、泌尿系感染、肾积水及肾功不全等症状。因前列腺癌患者排尿时会增加腹压，易合并腹股沟疝及痔疮等疾病。部分前列腺癌患者经常规检查无法确诊，易耽误治疗时机，对患者身体健康造成极大威胁，给患者及家属带来心理负担及经济压力。因此，临床早发现、早诊断和早治疗是改善患者预后的关键。手术是前列腺癌的主要治疗方式，该方式操作较简单且技术相对成熟，视野清晰，能确定疾病部位，将病灶彻底切除。

前列腺癌为进展性疾病，患病率随年龄的增长而升高。前列腺癌的发病机制尚未明确，且不能确定阻断前列腺癌发生的途径[5-6]。随着病情进展，前列腺腺体增生导致膀胱出口梗阻，会继发膀胱输尿管反流或输尿管肾积水，最终导致肾功不全、尿毒症等。因此，经手术治疗前列腺癌及保护肾功能是治疗的重点。术中出血是尿道前列腺钬激光剜除术常见的一类并发症，出血后影响手术视野，延长手术时间，增加手术难度，影响手术质量。因此，经术前用药降低术中出血量为目前临床研究的重点[7]。

研究发现，HIF-1α 在前列腺癌中具有重要调节机制，其能促进诱导细胞自噬及程序性细胞死亡，促进间充质干细胞更新及分化。HIF 是转录因子，能反映细胞环境中可用氧的变化，尤其是氧气的减少。HIF-1α 调控着40 多种基因的转录，包括促红细胞生成素、葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶、血管内皮生长因子和其它基因蛋白产物，能增加氧输送或促进缺氧新陈代谢。 HIF-1α 对前列腺间质细胞存在刺激性。HIF-1α 生理作用有促进血管生成、调节内环境等，且在异常组织中表达水平升高。因HIF-1α 对前列腺间质细胞存在刺激性，前列腺局部微环境变化导致缺血缺氧，一定条件下可刺激增殖改变。HIF-1α转录激活功能易被氧依赖型羟化酶FIH-1 抑制；另外在脯氨酸羟化酶(PHDs)、肿瘤抑制因子(pVHL)等协同下经泛素-蛋白酶体途径降解；但机体在低氧刺激下因FIH-1 及PHDs 等氧依赖型酶活性被抑制，易累积HIF-1α。HIF-1α 基因的转录水平、蛋白活性、稳定性涉及多种因素调控(反义转录因子aHIF-1α 对HIF-1α 基因的转录负调控，部分生长因子、炎症因子或某些癌基因也参与调控HIF-1α 蛋白的稳定性)。国内目前鲜见对前列腺癌中HIF-1 α 的相关研究，故本文探讨HIF-1 α 在前列腺癌组织中的表达情况，为前列腺癌早期诊断提供良好检测标记物。

非那雄胺是一种合成的甾体类化合物，其是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶的特异性抑制剂，能够抑制睾酮代谢为雄激素双氢睾酮。非那雄胺对雄激素受体无亲和力，也无雄激素样、抗雄激素样、雌激素样、抗雌激素样或促孕作用。非那雄胺可与5α 还原酶竞争性结合，阻断睾酮转化为双氢睾酮，降低雄激素水平，有效抑制前列腺增生，控制前列腺癌病情进展。因此，现阶段以非那雄胺预防和治疗前列腺癌的研究最具有代表性。非那雄胺对前列腺癌的预防、治疗、诊断均存在积极作用，使用非那雄胺还能使患者的前列腺特异抗原水平降低，使雄激素对前列腺癌组织的刺激性减少，从而使临床症状缓解。但是，非那雄胺具有一定的不良反应，在一定剂量下可使病人生殖功能下降。

非那雄胺可抑制前列腺组织大量增殖，缩小前列腺增生体积，出血量少，降低手术风险。此外，非那雄胺对于前列腺癌也具有一定的预防作用，其主要通过降低前列腺组织中的双氢睾酮含量降低前列腺癌的发病率[8]。从诊断方面来讲，使用非那雄胺的患者前列腺体积明显缩小，在进行前列腺穿刺活检时，更容易检测到癌组织甚至是高级别的癌组织；从疗效方面来讲，使用非那雄胺后，患者的前列腺特异抗原下降，减少了雄激素对前列腺癌组织的刺激，临床症状缓解。本研究结果显示，服用非那雄胺后，患者前列腺癌组织HIF-1α 表达率明显下降，提示非那雄胺可抑制HIF-1α 表达，使癌组织的血管形成受到抑制，延缓疾病进展。

综上所述，非那雄胺可抑制前列腺癌患者体内HIF-1α 的表达，延缓疾病进展，促进患者康复，在临床治疗中具有重要参考价值及指导意义。