沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心衰合并肾功能不全的效果

尹桂芝，陆 益，宗小娟，苏艳玲，吴招娣，沈芳芳，胡 伟

复旦大学附属闵行医院心内科，上海 201100

慢性心力衰竭（CHF）每年影响全世界约2 600 万人［1-2］。2019 年流行病学调查［3］数据显示，我国≥35 岁居民的CHF 患病率为1.3%，患病率在过去15 年间升高44%。CHF 具有高发病率和高致死率，对患者日常生活造成严重影响。

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［4］、2019 欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会（HFA）专家共识报告（2019-HFA/ESC 共识）［5］、美国心脏病学会（ACC）心衰决策路径专家共识［6］等国内外心衰指南均将血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）列入心衰治疗策略的Ⅰ类推荐。沙库巴曲缬沙坦钠（sacubitril/valsartan，LCZ696）作为ARNI 的代表药物，可代替血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）或与其他药物联用治疗心力衰竭，降低心衰患者住院风险或死亡率［7-8］。

但是，目前LCZ696 对合并肾功能不全的CHF患者的有效性和安全性尚不确定。因此，本研究回顾性分析采用LCZ696 治疗CHF 合并肾功能不全患者的疗效和安全性，为该类患者的优化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择 2018 年 9 月至 2020 年 9 月在复旦大学附属闵行医院心衰中心诊治的196 例射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）合并肾功能不全患者。HFrEF 诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》标准［4］，肾功能不全依据《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》筛查［9］。入选标准：（1）患者年龄≤75 岁，既往诊断为慢性心衰，纽约心脏病协会心功能分级(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级；（2）禁用ACEI 治疗36 h 以上。排除严重肝肾功能不全、心源性休克、LCZ696 禁忌证、严重瓣膜疾病、严重感染及血流动力学不稳定者。本研究通过医院伦理委员会批准（2021-批件-033-01K），患者签署知情同意书。

1.2 用药方法 所有患者均接受指南导向药物治疗 (guideline directed medicine therapy, GDMT)，包括ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、利尿剂、地高辛等治疗。对符合入组标准的患者，在取得其书面知情同意后，给予LCZ696（诺欣妥，北京诺华制药有限公司，批准文号：H20170344；规格：100 mg/片)，起始剂量 25 mg/ 次，每日 2 次，根据患者病情及耐受程度每隔2～4 周增加1 倍，逐步调整至200 mg/次并维持，每日2 次。治疗周期为9 个月。如患者已接受ACEI/ARB 治疗，在停药36 h 后，按上述剂量服用LCZ696。

1.3 观察指标及检测方法 记录患者基线特征，包括性别、年龄、基础心脏疾病及用药情况、心功能指标、LCZ696 应用剂量等。

1.3.1 血压测量 选择认证合格的上臂式医用电子血压计，定期校准，测量静息坐位上臂血压，首次测量双上臂血压，以较高的一侧为准，测量2 次（间隔1～2 min），取2 次平均值。如果2 次差异＞10 mmHg，则测量第3 次，取后2 次的平均值。

1.3.2 心功能测定与评估 采用惠普公司HP5500型多普勒彩色超声诊断仪，探头频率选择2.5 MHz，采用二维改良法测量左心室舒张末期容积（LVEDD）及左心室射血分数（LVEF）等指标，取3 个心动周期的平均值作为测量值。根据NYHA 心功能分级将患者心功能分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级。

1.3.3 生活质量评估 采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷 (MLHFQ)中文版［10］评估 HFrEF 患者的生活质量，治疗前后各评估1 次。问卷共21 个条目，包括躯体领域(8 个条目)、情绪领域(5 个条目)以及经济社会等其他领域(8 个条目)。采用0～5 Likert 6 级评分，从“无”至“很重”，总分0～105 分，评分越高，提示生活质量越差。

1.3.4 实验室指标 记录血浆N-端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、估算的肾小球滤过率（eGFR）、电解质的变化。采用全自动化学发光免疫法测定NT-proBNP，酶法测定肌酐，慢性肾病流行病学合作研究（CKD-EPI）法估算eGFR，电极法测定电解质。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 软件进行分析，计量资料以x±s 表示，组间比较采用t 检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用卡方检验，等级资料组间比较使用秩和检验。检验水准（α）为0.05。

2 结 果

2.1 患者基本情况 196 例患者中，男性138 例、女性58 例，年龄42～85 岁，平均（59.8±10.3）岁。接受LCZ696 治疗前，148 例（75.5%）已采用ACEI/ARB 治疗。患者基础心脏病及并发症、心功能分级、肾功能、治疗药物等见表 1。在9 个月随访期间，死亡9 例、失访3 例，余184 例患者纳入疗效分析。

表1 患者基线特征

2.2 LCZ696 服用情况 结果（表2）显示：接受LCZ696 治疗起始， 52.6%（103/196）患者接受25 mg/次LCZ696，每日 2 次；治疗第 3 个月时，18.9%（37/196）患者增加至 200 mg/次，每日 2次。治疗第9 个月时，23.0%（43/187）患者增加至 200 mg/次，每日 2 次。

表2 LCZ696 服用情况

2.3 患者经LCZ696 治疗后心肾功能变化 结果（表3）显示：与LCZ696 治疗前相比，184 例患者接受LCZ696 治疗9 个月后LVEF 升高、LVEDD减小、NT-proBNP 降低、eGFR 升高（P＜0.01）。患者接受LCZ696 治疗9 个月后NYHA 分级较治疗前改善（P＜0.001）；其中10 例扩张型心肌病和2 例酒精性心脏病患者服用LCZ696 4 周后，增加至200 mg/次，NYHA 分级由Ⅲ级优化至Ⅰ级。患者接受LCZ696 治疗后诊室日间收缩压和家庭自测夜间收缩压均较治疗前降低（P＜0.05）。患者接受LCZ696 治疗后血钾无明显改变。

表3 LCZ696 治疗前后患者心肾功能相关指标比较

2.4 患者LCZ696 治疗后生活质量改善情况 结果（表4）显示：LCZ696 治疗后，患者躯体、情绪、其他维度评分及总分均较治疗前降低（P＜0.05）。

表4 LCZ696 治疗前后MLHFQ 评分比较n=184，分

2.5 不良反应 冠心病患者中因心血管事件死亡3 例，房颤患者中因急性脑血管事件死亡1 例，肺癌死亡1 例，骨折卧床后死亡1 例，心衰急性加重死亡3 例。5 例患者出现轻微咳嗽，未停药。5 例患者血钾轻度升高，但低于5.5 mmol/L，经调整利尿剂并于心衰中心严密随访3 个月后降低并趋于稳定。27 例患者肌酐一过性升高，但升高幅度小于30%，未特殊处理，升高3 个月后降低并趋于稳定。患者均无明显低血压、血管神经性水肿等不良反应。

3 讨 论

心力衰竭是心血管疾病的终末事件，患者常伴有多种合并症，其中合并慢性肾功能异常者达17.1%［11］。在急性肾损伤（AKI）或慢性肾脏疾病（CKD）患者中，eGFR 降低为死亡独立预测因素，能加速心血管疾病和心衰的总体进程。心脏和肾脏疾病有多种共同的病理生理学途径，包括炎症和直接细胞免疫介导机制、压力介导的和神经激素反应及血流动力学改变等［12］。（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）［13-14］：血管紧张素I（Ang I）在转换酶作用下转化成血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ），导致全身血管收缩，醛固酮分泌增加，进而诱导水钠潴留，静脉回流和舒张末期心室压力增加，导致氧化应激增强，促炎细胞因子产生增加，免疫细胞表型改变，加速肾脏和心脏重构［15］。（2）部分心衰患者腹内压增高，这可能影响患者肾功能［16］。

LCZ696 是全球首个ARNI，其问世为近年来心衰治疗领域的突破性进展，被国内外指南相继列为心衰治疗的Ⅰ类推荐。LCZ696 具有双重作用靶点，在拮抗Ang Ⅱ受体的同时能抑制脑啡肽酶，升高体内利钠肽，促进血管扩张，降低交感神经系统兴奋性，抑制醛固酮的合成释放，即同时作用于RAAS 系统和利钠肽系统，促其平衡［17］。LCZ696于2017 年进入中国，2018 年被我国心衰指南列为HFrEF 治疗的IB 类推荐。近年国内外真实世界研究发现，LCZ696 能使HFrEF 患者明显获益，在逆转心脏重构、改善血管内皮损伤、降低住院率及病死率方面明显优于心衰标准化治疗，且不增加不良反应［18］。

随着本院心衰中心建设工作的扎实推进，合并肾功能不全的心衰患者获得细致管理。本研究发现，在该类患者中，LCZ696 能减小LVEDD、提高LVEF、改善NYHA 分级和生活质量（P＜0.05），且患者治疗后无明显低血压、血管神经性水肿等不良反应的发生，少数患者出现血钾和肌酐轻度升高，但因升高幅度小而不需特殊处理。本研究结果与 Spannell 等［19］的研究相符。Spannell 等［19］报道，LCZ696 治疗后，HFrEF 患者eGFR 改善，其中年龄＜65 岁的受试者和CKD 患者获益更大。eGFR增加源于LCZ696 对脑啡肽酶和RAAS 的双重抑制。利钠肽增加直接影响钠和蛋白质在近端小管的重吸收、球管反馈和肾纤维化，进而发挥抗氧化、抗炎和抗纤维化作用，平衡有效滤过压，改善肾小球滤过率。

近 年 来 RCT 研 究［20］已 证 实 LCZ696 对 肾 脏的保护作用优于ACEI/ARB，可用于CKD Ⅱ期和Ⅲ期心衰患者。台湾学者Chang 等［21］开展的真实世界研究中入组了102 例（10.9%）eGFR 小于30 mL·min－1·(1.73 m2)－1的心衰患者，结果显示在CKD Ⅰ～Ⅲ期患者中，LCZ696 组因心衰死亡或住院率比标准治疗组低14%（HR=0.86，95% CI 0.75～0.99，P=0.039）；在CKD Ⅳ～Ⅴ期患者中，LCZ696 组心血管死亡或心衰住院率降低28%（HR=0.72，95% CI 0.52～0.99，P=0.041）。本研究患者中，5 例（2.6%）eGFR＜30 mL·min－1·(1.73 m2)－1（75～85 岁），起始应用 25 mg/次LCZ696（2 次/d），治疗4 周时血钾和肌酐出现无临床意义的轻度升高，3 个月后趋于平稳，为保证安全，观察期间未增加 LCZ696 剂量；9 个月后 4 例患者 eGFR 升至45 mL·min－1·(1.73 m2)－1及以上（1 例骨折卧床患者死亡），生活质量评分明显升高，NYHA 分级改善。本研究结果提示，对于心衰合并肾功能不全的老年患者，用药宜坚持个体化原则，最低剂量的LCZ696 长期应用即有利于改善心肾功能，值得进一步深入研究。

本研究196 例患者中，高血压患者130 例（66.3%），收缩压90～100 mmHg 患者6 例，应用LCZ696 后，其日间和夜间血压均控制理想。基线收缩压低于100 mmHg 的患者随访期间未发生低血压，与Chang 等［21］的研究一致。该研究发现，LCZ696 治疗4 个月后，基线收缩压最低的患者收缩压升高，提示心输出量增加。本研究中，10 例血压正常的扩张型心肌病患者应用LCZ696 治疗4周时滴定至靶剂量，治疗6 个月时 LVEF≥60%，在用药过程中未出现低血压和高血钾，提示对于血压正常的患者，靶剂量LCZ69 较为安全，且越早足量，神经内分泌抑制作用越强，逆转心室重构作用越显著。同时，患者用药过程中日间诊室血压和夜间自测血压均控制理想，可能也促进心肾功能改善。

综上所述，LCZ696 具有脑啡肽酶和RAAS 双重抑制作用，应用于合并肾功能不全的HFrEF 患者时，能逆转心脏重构、改善心功能分级，进而提高其生活质量，改善eGFR，且不明显增加血钾和肌酐，提示符合适应证的HFrEF 合并肾功能不全患者应用LCZ696 安全有效。本研究局限性在于病例数偏少，多为轻中度肾功能不全患者，且为回顾性研究，未能收集24 h 动态血压、尿蛋白等数据。随着心衰中心工作的日益完善，有望今后在真实世界获得更多数据，得以分层分组进行长期观察，为心衰患者的规范管理充实依据。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。