抗生素锁封在化疗患者输液港导管相关性血流感染的临床应用

姚兰 王红梦 王苗 张珂

静脉输液港（implantable venous access port，IVAP）作为一种可长期放在体内的皮下植入式输液装置，与外周静脉化疗所致血管损伤和高药物外渗率相比，其并发症的发生率相对更低［1-2］。在接受化疗的肿瘤患者中，由于患者存在免疫抑制，发生导管相关性血流感染（catheter-related blood stream infection，CRBSI）的情况并不少见。感染可能导致非计划取除IVAP期间存在中断或延迟化疗的风险，并伴随住院费用的增加。抗生素锁封技术（atibiotic lock technique，ALT）是当前预防和治疗导管感染的新方法之一［3-4］，其是将大于抗生素最小抗菌浓度的药物溶液注入导管腔内，保持一定时间，使其破坏细菌生物膜结构，以达到预防和治疗导管感染的目的。本研究采用抗生素锁封技术治疗化疗患者静脉输液港感染，取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年7月本院发生植入式静脉输液港感染化疗患者共计24例。入选患者年龄54～71（60.5±6.4）岁，病程0.3～5（3.7±1.5）年。出现静脉输液港感染的时间2～6（3.4±2.2）d。血培养病原菌包含金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）13例、表皮葡萄球菌（staphylococcus epidermidis，SE）6例、溶血葡萄球菌（staphylococcus haemolyticus，SH）2例、肠球菌（enterococcus，EC）3例。（1）纳入标准：①未发生严重全身感染症状；②植入静脉输液港时间＞1个月，并接受化疗；③常规进行日常输液港维护；④体力尚可，日常生活能力（activity of daily living，ADL）评分≥70分；⑤输液港表面皮肤存在红肿疼痛；⑥肝肾功能正常；⑦外周静脉穿刺及经静脉输液港抽取血液血培养结果为同一阳性结果；⑧其他满足导管相关性血流感染的诊断要点，如存在高热、寒战、穿刺点有渗液或分泌物等。（2）排除标准：①合并重症感染或严重脓毒症；②体质量指数（body mass index，BMI）BMI＜18或BMI＞30；③存在多器官功能衰竭或已处于濒死状态；④凝血功能异常；⑤不能完成日常输液港维护者；⑥肝肾功能失代偿；⑦既往存在精神病病史或治疗不配合者；⑧中途脱离病例。采用随机数字表法分为观察组、对照组各12例，两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

表1 两组的基线资料比较

1.2 研究方法 选取输液港植入并接受化疗的肿瘤患者，出现高热、寒战、输液港周围局部皮肤红肿热痛等感染征象时，立即行血常规、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）等实验室检测，并分别从输液港及外周血中采样行血培养及药敏试验。对照组建立外周静脉通道，全身应用广谱抗生素，对输液港行常规导管护理，应用2 mL浓度为50 IU/mL肝素钠封管，血培养结果反馈后，根据药敏试验，选择敏感抗生素应用于全身。观察组在全身应用广谱抗生素的同时，采用抗生素锁封技术，选择2 mL与外周静脉输注同浓度抗生素溶液对输液港进行正压锁定封管，锁定时间2 h，继而抽出封管溶液，2次/d。血培养结果反馈后，根据药敏试验，选择敏感抗生素分别应用于全身及输液港抗生素锁封，持续7 d。两组患者均同时给予物理降温、补液、营养等对症治疗。治疗期间，若患者感染征象加重或合并脓毒血症、菌血症者，及时拔除输液港。感染症状消失3 d后复查输液港及外周血血培养，如阳性给予拔除输液港，阴性则保留输液港继续使用。

1.3 观察指标 评估两组患者感染治疗情况，包括两组患者治疗后不同时段体温变化、体温恢复正常时间、血培养转阴时间以及输液港拔管率等。比较两组患者治疗前后外周血PCT、CRP以及白细胞计数（white blood cell count，WBC）值。治疗7 d后评价感染控制效果，分为显效、有效、无效三个等级，具体如下：①显效：输液港周围皮肤红肿热痛等感染症状完全消除，体温恢复正常，血培养结果阴性；②有效：输液港局部感染症状明显减轻，体温接近正常，血培养结果阴性；③无效：输液港局部感染症状持续存在、体温持续升高或退而复升，血培养结果阳性。总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的感染症状消除及血培养转阴时间比较 观察组患者感染症状消除时间及血培养转阴时间均低于对照组患者，总有效率及拔管率均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组的感染症状消除及血培养转阴时间比较

2.2 治疗后不同时段体温比较 治疗第1天，两组患者体温比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗第3、5、7 天，观察组患者体温比对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。治疗7 d后观察组外周血PCT、CRP、WBC下降程度均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。

图1 两组患者治疗后不同时间体温比较

图2 治疗7 d后两组的外周血PCT、CRP以及WBC比较

3 讨论

植入式静脉输液港使用方便、维护操作简单、使用寿命长且美观，广泛应用于需长期或多次重复给药的肿瘤化疗患者［4］。但植入静脉输液港后也会造成一系列并发症，其中以CRBSI最为常见［5-7］，尤其好发于高龄、合并糖尿病及长时间置管的肿瘤患者［8］。

CRBSI发生后，由于输液港管腔内抗菌药物浓度低，全身抗感染治疗不能有效杀灭管腔内定植菌，从而导致感染症状不能彻底根除。美国疾病控制与预防中心已将抗菌药物预防性封管作为Ⅱ级推荐［9］，选择抗菌药物作为封管液，导管内的药物浓度高能与定植菌持续、直接接触，可以更有效地消灭管腔内定植菌［10］。

ALT临床应用时，抗生素封管液的种类选择及浓度大小将直接影响CRBSI的防治效果。以往的研究认为糖肽类、氨基糖苷类抗生素以及环丙沙星为ALT的有效药物选择，现研究表明乙醇、乙二胺四乙酸、柠檬酸盐等非抗生素封管液也已被推荐用于CRBSI的防治［10］。目前，ALT在抗生素或非抗生素封管液种类及浓度选择上尚无系列对照研究。本研究通过输液港相关CRBSI最终确认致病菌均为革兰氏阳性菌，其中4例为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，观察组3例，对照组1例。依据药敏试验结果，万古霉素最低抑菌浓度6 μg/mL，笔者选择2 mL浓度为5 mg/mL的万古霉素封管液对观察组进行抗生素锁封，输液港CRBSI控制效果良好，未见明显不良反应，也与国外文献报道一致［11］。1例因导管堵管发生非计划拔管，可能与万古霉素锁封期间未使用肝素钠抗凝相关。由于细菌培养及药敏试验需等待时间，在CRBSI致病菌未明确前，经验性抗菌药物选择应尽可能覆盖革兰阳性和阴性微生物。

此外，ALT的实际临床疗效与抗生素封管液的锁封时间也存在密切关系。考虑各抗菌药物半衰期的影响和目前暂无抗生素封管液最佳锁封时间的研究报道，但多数学者［12-13］认为每天保留抗生素封管液至少2 h是必需的。时间太短会影响抗菌效果，太长将大幅限制需要连续或频繁间歇输液患者的治疗。虽然已有研究显示与全身使用抗菌药物比较，短期内使用ALT并不会产生细菌耐药［14］。笔者团队认为ALT治疗仍存在与封管液中药物相关的全身毒性、多重耐药菌以及继发真菌感染等潜在副反应。本研究观察组由于样本量小，随访时间短、观察指标有限，未发生上述副反应，可能存在部分偏倚。

综上所述，ALT可有效防治静脉输液港相关CRBSI的发生，延长输液港留置时间，降低非计划拔管的发生，可视为一种CRBSI保守治疗的替代方法。然而，ALT仍有许多问题亟待解决，例如封管液选择抗生素或非抗生素的原则、药物浓度大小、治疗时间尚不确定以及是否必要联合抗凝药物等，有待进一步探索。