妊娠期肝内胆汁淤积症对HBV感染孕妇妊娠不良结局的影响

熊霞鹂， 朱云霞， 魏 宏， 赵志强，孟 君， 邹怀宾， 段钟平

首都医科大学附属北京佑安医院 a.产科， b.疑难肝病及人工肝中心， 北京 100069

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种重要的妊娠期并发症，除了出现皮肤瘙痒、黄疸外，还可导致孕妇出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脂肪痢等非特异性症状，分娩时有早产、产后出血(postpartum hemorrhage，PPH)等风险，严重ICP则会导致胎儿窘迫、胎死宫内等不良妊娠结局[1]。慢性HBV感染是一个全球性的感染性疾病，2016年我国的一项横断面调查研究[2]显示，30～39岁孕妇HBsAg阳性率达6.14%。研究[3-4]表明，HBV感染可引起自身免疫反应，出现肝细胞损伤、纤维化，甚至胆汁淤积。此外，HBV感染孕妇由于妊娠负担及激素水平变化，肝脏负荷明显加剧，极易出现肝功能不全，导致不良妊娠结局[5]。关于ICP的母婴结局情况，既往研究往往着眼于非肝病孕妇，较少有关于HBV感染孕妇在孕期发生ICP时母婴结局的报道。因此，本研究通过回顾性分析收治HBV孕妇的病例资料，探讨ICP对HBV感染孕妇不良妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2018年3月—2021年3月于本院妇产科分娩的232例慢性HBV感染孕妇的病例资料。纳入标准：孕前发现HBV感染；规律孕检，资料完整，有明确妊娠结局；年龄20～40岁；分娩孕周>28周；单胎妊娠；孕妇及分娩新生儿均按照慢性乙型肝炎防治指南及妊娠期HBV感染相关管理建议[6-7]行孕期及分娩期母婴阻断治疗；孕期母婴阻断药物均为富马酸替诺福韦二吡呋酯；ICP患者孕期治疗依从性良好。排除标准：孕期出现药物性肝损伤；孕期出现肝炎活动；孕期全程行抗病毒治疗；合并HCV、梅毒、HIV感染等其他传染病；合并自身免疫性肝病；存在高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史；全身系统性疾病累及肝脏；孕期应用免疫抑制剂、细胞毒性药物及皮质激素类药物。

1.2 ICP的诊断要点 (1)出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒；(2)空腹血总胆汁酸(TBA)升高：TBA≥10 μmol/L可诊断为ICP；(3)TBA正常者，但有其他原因无法解释的肝功能异常；(4)皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

1.3 ICP严重程度的判断 (1)轻度：①TBA≥10～40 μmol/L；②临床症状以皮肤瘙痒为主；(2)重度：①TBA≥40 μmol/L；②临床症状：瘙痒严重；③伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡；④早发型ICP。

1.4 研究方法 按照孕期是否存在ICP，分为单纯HBV感染组和HBV+ICP组；根据ICP严重程度将HBV+ICP组进一步分为HBV+轻度ICP组和HBV+重度ICP组。收集患者的一般资料，包括年龄、孕前BMI、是否初产妇、是否自然受孕、孕期是否行母婴阻断、HBeAg状态、分娩前HBV DNA载量、孕期是否皮肤瘙痒、空腹血清TBA水平、分娩前肝功能(ALT)等；比较单纯HBV感染组与HBV+轻/重度ICP组孕妇的妊娠期母体并发症发生情况以及3组胎儿/新生儿不良结局情况。本研究中，确诊ICP的孕周为孕28～38周，平均孕周(33.5±3.1)周；确诊后参考ICP诊疗指南[1]治疗，门诊治疗者口服药物降胆汁酸治疗[熊去氧胆酸胶囊(Dr. Falk Pharma GmbH公司，进口药品注册标准：JX20140243)250 mg/次，口服，2～3次/d]，期间每周来院复查，并复查肝功能，行疾病严重程度判定；住院治疗者口服熊去氧胆酸及静点丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗[丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片/注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(ABBOTT LABORATORIES〔M〕SDN.BHD公司，JX20000240)0.5 g，口服/静点，1～2 g/d]，每周行疾病严重程度判定。如孕期有2次及以上评定为重度ICP纳入HBV+重度ICP组，余纳入HBV+轻度ICP组。

1.5 观察指标 孕妇的妊娠期母体并发症，如：早产、胎膜早破(premature rupture of membranes，PROM)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、HDCP、PPH；胎儿/新生儿不良结局，如孕晚期出现胎死宫内、新生儿窒息、羊水Ⅲ度污染(degree of contamination of the amniotic fluid reaching Ⅲ degrees，AFⅢ)、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、小于胎龄儿(small for gestational age，SGA) 、转入新生儿重症监护病房(neonate intensive care unit，NICU)、肺炎以及HBV母婴传播(mother-to-child transmission，MTCT)情况。HBV-MTCT诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入单纯HBV感染孕妇100例，HBV+ICP孕妇132例，其中，HBV+轻度ICP组86例，HBV+重度ICP组46例。单纯HBV感染组与HBV+轻/重度ICP组孕妇的年龄，孕前BMI，初产妇，自然受孕，孕期行母婴阻断治疗，HBeAg阳性率，分娩前ALT、HBV DNA水平等指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 单纯HBV感染组与HBV+ICP组孕妇母儿妊娠结局的比较 HBV+ICP组孕妇在孕晚期母体并发症方面，早产、PPH发生率较单纯HBV感染组明显增加(χ2值分别为4.169、5.448，P值分别为0.041、0.020)；HBV+ICP组孕妇所分娩新生儿在不良妊娠结局方面，新生儿窒息、AFⅢ及SGA发生率较单纯HBV感染组均明显增加(χ2值分别为5.448、16.567、11.053，P值分别为0.020、<0.001、0.002)(表2)。

2.3 HBV+轻/重度ICP组孕妇母儿妊娠结局的比较 HBV+轻/重度ICP组孕妇在孕晚期母体并发症发生率方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)；HBV+重度ICP组孕妇所分娩新生儿在不良妊娠结局方面，AFⅢ及SGA发生率较HBV+轻度ICP组明显增加(χ2值分别为4.200、4.511，P值分别为0.040、0.034)(表3)。

3 讨论

ICP是一种重要的妊娠并发症，其发病与遗传、激素和环境等息息相关。ICP时从母体流入胎儿的胆汁酸增加，导致羊水、脐带血和胎粪中胆汁酸均明显升高，围产儿病死率升高[8]。ICP临床管理的主要目标是获得良好的围产结局。HBV感染是目前全球发病率最高的感染性疾病之一，感染人数仍持续上升[9]。HBV作为一种嗜肝病毒，可通过免疫应答导致肝细胞损伤和炎症坏死[5]，HBV感染孕妇在妊娠期由于HBV和妊娠的共同作用，影响肝脏的合成、分解、代谢、排泌等作用，一旦出现ICP，病情将更加复杂，易导致不良妊娠结局。

本研究显示，HBV感染孕妇孕期合并ICP时，母体并发症如早产、PPH发生率高于单纯HBV感染孕妇。Yule等[10]研究评估404例新发瘙痒但无皮疹的孕期患者，其中212例(52%)被诊断为ICP，与未确诊患者和一般健康人群比较，发现早产与ICP显著相关，且这种相关性随着TBA的升高而增加。进一步分析发生机制，考虑发生ICP时，存在催产素受体途径被激活，而这一途径与胆酸介导的催产素受体表达增加相关，临床上则可能导致ICP患者早产率升高[11]。研究[12]表明，ICP时患者出现吸收障碍，尤其是脂质吸收不良，从而导致脂溶性维生素(维生素K等)短缺，可能导致凝血酶原时间延长，进而发生围产期出血。既往研究[13-14]发现ICP孕妇的PPH发生率是健康人群的2倍(25% vs 14.1%，P=0.002)；HBsAg阳性孕妇的ICP(调整后OR=3.83，95%CI: 3.14～4.68)和早产(调整后OR=1.42，95%CI: 1.17～1.72)风险升高。因此，针对HBV感染孕妇，孕期应仔细询问患者临床特征及既往病史情况，加强孕期监测，及早发现并判断是否存在ICP，积极治疗，延长孕周；围产期充分准备，以减少各种母体并发症，提高妊娠质量。本研究中，重度ICP组各项母体并发症情况与轻度ICP组相比差异均无统计学意义(P值均>0.05)。而在Roy等[15]开展的前瞻性研究中，ICP与GDM的发生率(12.5%)相关(OR=2.6，95%CI: 2.3～4.1，P=0.045)，且重度ICP患者的HDCP (10.5%)(OR=4.8，95%CI: 2.4～8.5，P=0.001 4)和自发性早产(15.1%)(OR=2.5，95%CI: 1.2～3.5，P=0.040)发生率均较高。究其原因，考虑在本研究中轻、重度ICP患者样本量相对较小，且为回顾性研究，故尚需在今后的研究中进一步扩大样本量，以及进行前瞻性研究，以深入探讨ICP与HBV感染孕妇母体并发症的关系。

表1 单纯HBV感染组与HBV+轻/重度ICP组孕妇一般资料比较Table 1 Comparison of general data between pregnant women with HBV infection alone and pregnant women withHBV infection + mild/severe ICP

表2 单纯HBV感染组与HBV+ICP组孕妇母儿妊娠结局指标比较Table 2 Comparison of pregnancy outcome indicators between pregnant women with HBV infectionalone and those with HBV infection + ICP

表3 HBV+轻/重度ICP组孕妇母儿妊娠结局指标比较Table 3 Comparison of maternal and perinatal outcomes in HBV + mild/severe ICP group

本研究还发现HBV感染孕妇孕期出现ICP时所分娩新生儿的新生儿窒息、AFⅢ及SGA发生率均较单纯HBV感染孕妇升高；且重度ICP时，AFⅢ及SGA发生率均较轻度ICP时升高，提示随着ICP的发生及其程度的加重，所分娩新生儿的不良结局如新生儿窒息、AFⅢ、SGA等发生风险随之增高，与既往研究[16]结果一致。目前，上述并发症的病理机制尚不完全清楚。有研究[17]显示，妊娠期的生殖激素可能与ICP 的发生相关：接受过孕酮治疗的患者发生ICP比例更高；动物实验研究发现外源性雌激素可下调胆汁酸转运蛋白的表达，孕酮代谢物抑制胆汁酸受体功能，同时，高水平的雌激素和孕酮可导致胆盐输出泵和多耐药相关蛋白3(一种肝细胞转运蛋白)功能下降[17]。Batsry等[18]研究发现，双胎妊娠的孕妇血清空腹TBA水平显著高于单胎妊娠[27(16～44) μmol/L vs 16(10～26) μmol/L，P=0.01]。研究[8,19-20]表明，ICP时从母体流向胎儿的胆汁酸增加，表现为羊水、脐带血和胎粪中胆汁酸明显升高，导致胎儿羊水污染、胎儿窘迫和胎儿死亡等发生率升高，但具体发病机制尚不清楚，可能涉及对雌激素或雌激素代谢物的遗传超敏反应，同时某些肝胆转运蛋白的突变或多态性可能与疾病的发病机制或严重程度有关[21]。Zecca等[22]研究发现，胆汁酸可感染胎盘绒毛膜静脉、损伤胎儿心肌细胞，并诱导肺损伤，引起表面活性物质消耗、表面活性物质功能失调和肺部炎症，最终导致发生胎儿窘迫、窒息和死亡。本研究中，ICP组发生新生儿窒息明显高于单纯HBV感染组，提示对于HBV感染合并ICP的孕妇，应在分娩的同时请新生儿科医师到场，以备分娩时抢救新生儿之需。AFⅢ和SGA的出现进一步增加新生儿窒息的风险，影响新生儿预后。因此，应动态监测胎儿指标，积极降低血清TBA水平，围产期新生儿科医生需高度重视，积极准备抢救，以降低围生儿不良分娩结局。

本研究还观察到HBV感染合并ICP组新生儿HBV-MTCT发生率相较于单纯HBV感染组差异无统计学意义，表明胆汁酸未破坏胎盘屏障，HBV感染孕妇经常规孕期母婴阻断治疗后，合并ICP时新生儿HBV-MTCT发生率未见升高。荟萃分析[23]显示，围产期抗病毒预防在降低HBV-MTCT风险方面十分有效，且婴儿或产妇安全性结果的风险未见升高。因此，对于HBV合并ICP患者，孕期仍然需要规范行母婴阻断抗病毒治疗，在此基础上，加强监测，提供早期治疗，进一步降低TBA水平，以减少新生儿不良分娩结局。

综上所述，ICP可增加HBV孕妇不良妊娠及分娩结局，且不良结局发生率可能与ICP的严重程度相关，但ICP对新生儿HBV-MTCT发生率未见影响。临床上应加强对HBV感染孕妇的孕期母婴监测及围产期保健，行孕期母婴阻断治疗的同时，尚需关注是否合并ICP，一旦存在ICP，应积极行降低TBA治疗，以减少母婴不良妊娠结局的发生。本研究也存在一定局限性，样本量相对较小，且属于单中心、回顾性研究，尚需进一步开展多中心、前瞻性研究，以实现更深层次的探索。

伦理学声明：本研究方案于2020年9月9日经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字[2020]11号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：段钟平、邹怀宾、朱云霞、熊霞鹂负责课题设计，资料分析，撰写论文；魏宏、赵志强、孟君、熊霞鹂参与收集数据，修改论文；段钟平、朱云霞负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。