尼可地尔联合通心络治疗老年冠状动脉慢血流患者的临床研究

韦伟,徐巧玲,石丽威,杜大勇,李巍,柳杨,冯攀

中国人民解放军第三〇五医院,a 心脏中心,b 药局,北京 100017

冠状动脉慢血流(CSF)现象是指冠状动脉造影(CAG)时未发现明显的冠脉狭窄病变,但出现造影剂灌注到远端血管时速度出现明显延迟的现象[1-3]。研究认为CSF现象与内皮功能损伤引起冠状动脉微循环功能障碍及舒张功能异常有关[4-5],肱动脉血流介导内皮依赖性舒张功能(FMD)、血浆一氧化氮(NO)、内皮素1(ET-1)是反映血管内皮功能重要指标,超敏C反应蛋白(hs-CRP)是体内炎症标志物,也被认为与内皮功能不全和动脉粥样硬化相关[6]。本研究旨在探讨尼可地尔联合通心络对老年CSF患者的内皮功能的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2019年1月在中国人民解放军第三〇五医院心内科住院经CAG检查诊断为CSF患者106例。将106例患者按随机数字表法分为对照组和治疗组，各53例。对照组中男34例,女19例;年龄(68.9±6.0)岁。治疗组中男35例,女18例;年龄(70.1±5.9)岁。2组患者性别、年龄、吸烟史、体重指数等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经中国人民解放军第三五医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:①年龄65～80岁;②认知功能正常;③具有心绞痛的临床症状;④经CAG检查后证实冠状动脉无明显狭窄,经校正心肌梗死榕栓试验(TIMI)帧数计数(CTFC)法测定冠状动脉中任意一支和(或)多支主要冠状动脉血管(前降支、回旋支、右冠)的CTFC值≥27帧者,则纳入冠状动脉慢血流现象(SCFP)组。排除标准:①冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死冠状动脉搭桥术或经皮腔内冠状动脉成形术、冠状动脉内支架置入术后者;②器质性心脏病者,如先天性心脏病、心脏瓣膜病、心肌病、心肌炎以及慢性肺源性心脏病等;③冠状动脉痉挛、冠状动脉夹层、冠状动脉瘤样扩张者;④冠状动脉心肌桥者;⑤严重的心功能不全,美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ级及以上者;⑥肝功能不全、肾功能不全者;⑦肿瘤、自身免疫性疾病、急性或慢性感染者;⑧精神神经系统异常病史等者。

1.3 分组与治疗方法 对照组给予常规药物治疗:阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产)100 mg,每日1次;阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司生产)20 mg,每晚1次。治疗组在常规治疗基础上加用尼可地尔(日本中外制药株式会社生产,5 mg,每日3次)和通心络(石家庄以岭药业股份有限公司,每次2粒,每天3次)。2组患者均在CAG术后第1天即开始服用相关药物,且2组患者均治疗观察6个月。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 CTFC值判读 于治疗前和治疗6个月后,由专业人员对入选的所有患者冠状动脉血流速度进行分析判读。判读结果由2位经验丰富的心血管介入医师完成。

1.4.2 测定FMD 测定基础血流量和基础肱动脉内径,计算FMD。即通过测量肱动脉血流介导的血管扩张功能指标FMD可间接反映冠状动脉内皮依赖性舒张功能。受试者测试前休息10 min,记录肱动脉后壁内膜显示最清楚时的肱动脉前后内膜间距离的基础值(D1值),将血压计袖带充气加压至300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),持续5 min,快速放气后60～90 s内测定肱动脉内径(D2值),测试3个心动周期后取平均值,肱动脉FMD=(D2-D1)/D1×100%。

1.4.3 测定ET-1、NO和hs-CRP 对照组及治疗组患者入院时空腹12 h抽取患者清晨静脉血,测定血清ET-1、NO和hs-CRP的水平,服药6个月后空腹12 h再次抽取患者清晨静脉血,复查血清ET-1、NO和hs-CRP。采用ELISA试剂盒进行检测,操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.4.4 临床疗效比较 治疗前、后心绞痛缓解情况,疗效判定标准:(1)显效:心绞痛症状几乎完全消失,或者持续时间、发作次数降幅≥80%;(2)有效:心绞痛持续时间、发作次数降幅介于50%～79%之间;(3)无效:心绞痛持续时间、发作次数降幅<50%。治疗的有效率=(显效人数+有效人数)/总人数× 100%。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后CTFC值比较 治疗组治疗后各支冠状动脉血流速度均较治疗前明显提高,差异有统计学意义(P值均<0.05)。治疗组治疗后的上述指标与对照组比较,差异有统计学意义(P值均<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后校正TIMI帧数计数的比较帧)

2.2 2组患者治疗前后FMD、ET-1、NO和hs-CRP比较 对照组与治疗组治疗前FMD、ET-1、NO和hs-CRP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.05)。2组之间对比,经治疗6个月后治疗组FMD、NO升高水平以及ET-1、hs-CRP降低水平均较对照组明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后FMD、ET-1、NO和hs-CRP水平比较

2.3 2组患者临床疗效比较 对照组显效率、总有效率分别为30.19%、52.83%,而治疗组显效率、总有效率分别为50.94%、92.45%,治疗组明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床疗效比较

2.4 2组患者不良反应 对照组不良反应包括肌痛1例,发生率为1.89%(1/53),治疗组包括头痛2例,发生率为3.77%(2/53),2组不良反应对比,差异无统计学意义(P>0.05)。经调整用药方案后2组不良反应均消失。

3 讨论

随着CAG的广泛开展,越来越多老年CSF患者被发现,临床表现多为心绞痛的反复发作、急性冠状动脉综合征、恶性心律失常甚至心源性猝死等,预后较差[7-9]。既往研究发现抗心绞痛及调脂等药物治疗对部分CSF患者有一定效果,但疗效不理想[10]。本研究发现,对于老年CSF患者,常规药物基础上联合尼可地尔和通心络治疗6个月后,可明显提高冠状动脉血流速,显著改善其心绞痛症状、有效缓解病情。治疗组不良反应发生率仅3.77%，且无严重不良反应。

CSF的发病机制仍不确切,可能是多种因素共同作用的结果,微血管功能障碍、早期的冠状动脉粥样硬化、血管内皮细胞功能障碍、炎症反应、氧化应激反应、血小板活性与功能异常、遗传与变异等被认为是CSF发生的重要环节[11-12],其中炎症反应引起冠状动脉微血管病变以及血管内皮功能不良,进而可导致微血管功能障碍。hs-CRP是机体敏感的炎症标志物之一,研究表明血清hs-CRP水平与CSF的发生呈正相关[13]。尼可地尔是ATP敏感的K+通道开放剂,可升高细胞内环磷酸鸟苷、促进K+外流、降低细胞内Ca2+浓度,进而松弛血管平滑肌、扩张血管,改善血管内皮功能。研究表明尼可地尔可通过多途径减少血管内斑块中炎症细胞、抑制炎症反应表达而降低炎症介质水平[14]。通心络主要成分为蜈蚣、全蝎、蝉蜕、水蛭、降香、酸枣仁、赤芍、人参、冰片、土鳖虫等。通心络具有抗炎、抗氧化、扩张血管、抗血栓形成、改善内皮功能等多效性。本研究发现,对于老年CSF患者,常规药物基础上联合尼可地尔和通心络治疗6个月后,反映内皮功能改善的FMD、NO指标明显升高,而ET-1及hs-CRP水平明显降低,证实经治疗后血管内炎症反应降低,从而调整、改善血管内皮细胞及微血管功能障碍。

综上所述,对于老年CSF患者,常规药物基础上联合尼可地尔和通心络治疗,可通过抑制炎症反应、降低心肌氧耗、改善血管内皮功能等机制,扩张冠状动脉、降低冠状动脉微循环阻力、增加冠状动脉血流量,最终达到减轻CSF心绞痛症状的效果,其临床应用安全、有效。本研究的不足之处为单中心研究,样本量较小,代表性比较局限,今后可增加样本来源,行多中心、大样本研究,提高研究结果的可信性