极早产儿输血相关性坏死性小肠结肠炎危险因素分析

位乐乐 宋 娟 董会敏 决珍珍 李文冬 徐发林 王 军

郑州大学第三附属医院新生儿科 河南省小儿脑损伤重点实验室河南省儿科疾病临床医学研究中心（河南郑州 450052）

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一种严重的急性炎症性肠病，是导致新生儿死亡的主要原因，尤其对于极早产儿（胎龄＜32周）[1]而言。研究表明，NEC 在极早产儿中的发病率为2.0%～7.0%，在极低出生体重儿中病死率为16.0%～42.0%[2]；幸存者常合并严重后遗症，包括短肠综合征、胆汁淤积、神经发育障碍等。虽然，低出生体重和早产是目前NEC 发生公认的危险因素，但NEC 的确切病因及发病机制仍不完全清楚。

输注红细胞可迅速提高循环血红蛋白水平，并改善组织氧合，是治疗新生儿贫血的主要手段。研究表明，高达90.0%的超低出生体重儿和58.0%的极早产儿在住院期间进行过1次或多次红细胞输注[3]。然而，越来越多的研究将输注红细胞与NEC关联在一起，输血相关性NEC（transfusion-associated NEC，TA-NEC）逐渐被广泛接受[4-7]。前期研究也发现，NEC前24、48或72小时内输注红细胞均增加极低出生体重儿发生NEC的风险[8]。但目前国内外关于TA-NEC 危险因素的报道尚有限，本研究通过病例对照研究的方法，探讨极早产儿TA-NEC 的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年4月至2021年4月郑州大学第三附属医院新生儿重症监护室收治的接受输注红细胞的极早产儿为研究对象。TA-NEC 定义为输注红细胞后48小时内出现Bell分级Ⅱ～Ⅲ级NEC[9]。TA-NEC组纳入标准：①胎龄＜32周且体重＜1 500 g；②确诊为TA-NEC。对照组纳入标准：按照1 :2比例匹配同期同性别、胎龄（±3 d）、出生体重（±200 g）、输血日龄（±3 d），但未发生NEC的早产儿。排除标准：①先天性肠道畸形；②胎粪性肠梗阻；③遗传代谢性及染色体疾病；④临床资料不完整。

本研究获医院医学伦理委员会审核批准[（2022）医伦审第024号]。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 包括极早产儿的基本特征：胎龄、出生体重、性别、输血日龄、小于胎龄儿、Apgar评分、宫内窘迫、胎膜早破、妊娠期高血压、绒毛膜羊膜炎、产前硫酸镁使用等；NEC 发生前输血信息：血型、NEC发生前输血总次数、末次输血前血红蛋白（Hb）浓度等；末次输血前3天喂养及治疗情况：喂养方式、喂养类型、机械通气等；末次输血前并发症情况，如Ⅲ～Ⅳ级呼吸窘迫综合征、晚发型败血症、重症肺炎、凝血功能异常等。

1.2.2 输血指征以及末次输血定义 输血指征：依据《中国早产儿贫血输血指南》，结合临床表现、Hb浓度等参数，对患有中重度贫血且有严重临床表现的早产儿进行输血[8]。本研究分析的末次输血是指发生NEC前48小时内进行的输血，将此次输血定义为末次输血。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用配对样本t检验；非正态分布的以中位数（P25～P75）表示，组间比较采用配对样本秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法检验。采用多因素条件logistic 回归分析TA-NEC 发生的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组极早产儿基本临床特征

204 例极早产儿中，男138 例、女66 例，平均胎龄（29.0±1.5）周，中位出生体重1 100.0（951.0～1 200.0）g。TA-NEC组68例，对照组136例。两组极早产儿的胎龄、出生体重、性别、输血日龄差异均无统计学意义（P＞0.05）。TA-NEC组患儿宫内窘迫和绒毛膜羊膜炎的发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组极早产儿基本临床特征比较

2.2 两组极早产儿NEC发生前输血情况

两组间末次输血前Hb 水平差异有统计学意义（P＜0.05），TA-NEC 组末次输血前Hb 水平较低。见表2。

表2 两组极早产儿NEC发生前输血情况比较

2.3 两组极早产儿末次输血前3天喂养及治疗情况

末次输血前3 天，对照组125 例处于持续喂养，11 例处于无喂养（禁食）状态；TA-NEC 组57 例处于持续喂养，11例处于无喂养（禁食）状态。两组极早产儿喂养方式分布差异有统计学意义（P＜0.05），TA-NEC组完全经口喂养的比例较低。见表3。

表3 两组极早产儿末次输血前3天喂养及治疗情况比较[n (%)]

2.4 两组极早产儿末次输血前并发症比较

TA-NEC 组极早产儿的晚发型败血症、重症肺炎、凝血功能异常的发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组极早产儿末次输血前并发症比较[n (%)]

2.5 多因素条件logistic回归分析TA-NEC发生的危险因素

将单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的指标纳入多因素条件logistic回归分析，发现宫内窘迫、绒毛膜羊膜炎、晚发型败血症是极早产儿发生TA-NEC的独立危险因素（P＜0.05），完全经口喂养是其独立保护因素（P＜0.05）。见表5。

表5 条件logistic回归分析极早产儿发生TA-NEC的危险因素

3 讨论

尽管本研究显示TA-NEC 组和对照组在血型、NEC 发生前输血总次数等方面差异无统计学意义，输注红细胞本身就能够损伤正在发育的新生儿肠道黏膜，可能的主要机制如下。首先，新生儿肠道血管阻力非常低，输注红细胞可引起肠道氧合、血压和血流量等改变，对发育中的新生儿肠道细小动脉产生损伤[10-12]。其次，新生儿肠系膜血流调控倾向于一氧化氮（NO）介导的血管舒张[13]，NO在保护肠道免受NEC损伤方面发挥关键作用[14]。而库存血是内源性NO 合酶抑制物的重要来源[15]，输注红细胞抑制内源性NO合酶，肠道NO耗竭，血流阻力增高、血流量减少，进而引起肠道缺血缺氧、微循环障碍，最终导致NEC 的发生与发展。此外，未成熟的新生儿肠道处于较高的免疫激活状态，容易出现炎症[16]；输注红细胞引起机体产生过度炎症反应[17]，激活肠道Toll样受体4（TLR-4）介导的损伤机制[7]，导致肠道免疫损伤。在上述损伤机制的基础上，本研究发现，宫内窘迫、绒毛膜羊膜炎、晚发型败血症是极早产儿发生TA-NEC 的独立危险因素，提示当一些危险因素存在时，极早产儿对输注红细胞更为敏感。

充足的氧气供给是胎儿发育所必需的，胎儿宫内窘迫可引起胎儿产时窒息和代谢性酸中毒等疾病。既往一项病例回顾性研究显示，宫内窘迫是引起NEC 的独立危险因素（OR：9.03，95%CI：3.81～21.40）[18]。宫内窘迫导致患儿罹患NEC风险增加，可能与其导致肠道微循环缺血缺氧、炎症损伤有关[19]。此外，一项关于胎粪相关性肠梗阻的研究表明宫内窘迫可导致肠道运动和功能障碍[20]。

绒毛膜羊膜炎通常是细菌经产道上行感染引起，当胎儿吞咽羊水时，羊水中存在的细菌成分和炎症因子导致肠道的直接损伤；同时绒毛膜羊膜炎可引起胎儿肠神经系统异常，后者在调节胃肠道功能如运动、分泌、吸收和维持肠道完整性上发挥着关键作用[21]。既往一项病例对照研究包含了136例NEC病例和134 例对照病例，多因素分析显示绒毛膜羊膜炎可作为NEC的独立预测因素[22]。

本研究提示，新生儿晚发型败血症是引起TANEC的独立危险因素。一项前瞻性多中心病例对照研究显示，败血症增加极早产儿后期罹患NEC的风险[23]。也有研究发现新生儿败血症是TA-NEC发生的独立危险因素[24]。合并败血症的早产儿输血后NEC 风险增加，可能与病菌定植繁殖有关。可能机制有：①激活肠黏膜上TLR-4 等受体，导致肠细胞凋亡增加、黏膜愈合受损和促炎细胞因子释放增强；②侵犯肠黏膜内皮细胞，导致血流量减少和肠道缺血、坏死；③将肠道内乳糖发酵为有机酸、二氧化碳等，导致肠管损伤、扩张、积气甚至气腹[16]。

既往研究表明，输血期间禁食可降低TA-NEC的发生率[25]，本研究中的极早产儿都遵循这一标准。本研究显示，完全经口喂养是TA-NEC 发生的保护性因素。经口喂养是新生儿吸吮、吞咽和呼吸之间精确协调的结果，可以避免管饲不良反应[26]、促进胃肠功能成熟[27]，是获取营养的最佳途径，有益于早产儿的身心发展。但并不强调过早开始经口喂养，因为这并不缩短早产儿达到完全经口喂养和住院的时间[28]，反而可能增加早产儿罹患误吸及误吸相关并发症的风险[29]。研究发现，母乳喂养能够降低NEC 的发生率[30]，可能机制为母乳含有多种具有抗炎特性的生物活性蛋白和多种促进肠道上皮生长的因子，并能够调节发育中的肠道微生物群，促进肠道菌群多样化。此外，过量喂养或者加奶过快则会超过肠道的负荷和消化能力，从而导致肠道病原菌淤积和增殖发酵，甚至诱发NEC[31]。因此，建议积极开展早产儿口腔运动干预[32]等措施，在安全的前提下帮助极早产儿逐步完成到完全经口喂养的过渡，以降低TA-NEC 发生率和改善新生儿预后。

对于早产儿而言，贫血非常常见。贫血可导致肠黏膜严重缺氧，诱导巨噬细胞促炎细胞因子升高，黏膜通透性增加[33]。在本研究中TA-NEC组末次输血前Hb水平较低。既往研究表明，严重贫血（Hb≤80 g/L）是极低出生体重儿发生NEC 的危险因素[34]。前期研究也间接证明了贫血与NEC 的关系，应用促红细胞生成素可降低早产儿NEC 的发生率[35]。本研究虽未发现贫血是TA-NEC 的独立危险因素，但仍应引起足够重视。

本研究为回顾性单中心研究，从归档病案资料获取信息，由于部分资料（如首次经口喂养日龄、出生至输血前喂养变化过程、输血时红细胞储存时间等）无法获得详尽的信息，后期仍需要采用多中心前瞻性队列研究来验证相关因素对疾病的风险。

综上所述，TA-NEC 是多因素导致的消化系统危重症，应采取减少医源性失血、应用促红细胞生成素等综合措施预防新生儿贫血，综合多方面因素制定最佳红细胞输血策略。应加强围生期保健和败血症的积极防治，同时安全地帮助极早产儿完成到完全经口喂养的过渡，以降低TA-NEC的发病率。