术前贝伐珠单抗联合含铂方案新辅助化疗对ⅢA-N2期肺癌手术患者预后的影响

谢宁， 曲言正， 姜海鹏， 杨鑫晶

肺癌的发病率及死亡率均位于恶性肿瘤谱的前列[1-2]。临床治疗肺癌患者的首选方案是外科手术，但ⅢA-N2期肺癌属于中晚期阶段，仅行手术治疗的临床疗效尚不能达到满意预期，需要与其他治疗方案联合以提高患者的治疗效果[3]。有研究表明，肿瘤再生及增殖与新血管生成密切相关，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种重要的促血管生成因子，可加速肿瘤组织新生血管生成，导致肿瘤发生转移[4]。贝伐珠单抗属于重组抗人VEGF单克隆抗体，其可抑制VEGF与其相关受体结合，以达到抑制肿瘤生长及增殖的目的[5]。新辅助化疗在多种肿瘤治疗中均有应用，其可缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，在一定程度上改善患者的预后。多种研究证实，对肺癌患者应用化疗联合贝伐珠单抗进行治疗，可提高其治疗效果[6-7]，但目前临床关于贝伐珠单抗联合含铂方案新辅助化疗对ⅢA-N2期肺癌手术患者预后影响的研究较少。本研究旨在分析术前应用贝伐珠单抗联合含铂方案新辅助化疗治疗ⅢA-N2期肺癌手术患者的预后生存情况，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择烟台市烟台山医院2016年6月至2018年6月收治的112例ⅢA-N2期肺癌手术患者为研究对象。纳入标准：①符合《中国原发性肺癌诊疗规范》[8]中的肺癌诊断标准，并经病理学确诊为ⅢA-N2期肺癌；②体力状态评分(performance status，PS)<3分；③预测生存期不少于3个月；④患者半年内无活动性心脑血管疾病。排除标准：①有出血倾向；②合并其他部位恶性肿瘤；③有认知功能障碍；④对本研究使用药物过敏；⑤存在化疗禁忌证；⑥肿瘤组织学类型为鳞癌。将112例患者随机分为研究组(56例)与研究组(56例)，两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究已通过医院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

表1 研究组与对照组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 对照组 术前采用卡铂+培美曲塞进行治疗，静脉滴注培美曲塞(法国礼来公司，批准文号：H20110035，规格：500 mg)200 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液(吉林康乃尔药业有限公司，国药准字H20043093，规格：150 ml∶1.35 g)100 ml稀释，第1天，滴注时间<30 min，卡铂(山东齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，规格：10 ml∶100 mg)剂量约为血药浓度-时间曲线下面积=5，第1天。

1.2.2 研究组 在对照组基础上加用贝伐珠单抗，静脉滴注，贝伐珠单抗[瑞士罗氏制药公司，批准文号：S20120069，规格：400 mg]7.5 mg/kg加入0.9%氯化钠注射液250 ml稀释，第1天，首次滴注时间约为90 min，此后滴注时间30～60 min。

两组患者均以21 d为1个治疗周期，治疗2个周期后3～4周内接受手术治疗，均自后外侧入路行开放手术，切除肺叶或全肺，并系统清扫淋巴结。

1.3 研究指标的获取

①两组临床疗效比较。采用新辅助化疗治疗2个周期后，参考文献[9]评价患者的临床疗效，完全缓解(complete response，CR)：临床检查见肿瘤完全消失；部分缓解(partial response，PR)：肿瘤最大直径与肿瘤垂直直径乘积缩小≥50%；疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤最大直径与肿瘤垂直直径乘积缩小<50%；疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤最大直径与肿瘤垂直直径乘积增加>25%。客观缓解率(objective response，ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。②两组不良反应比较。③两组手术情况比较，统计两组手术率、手术时间、术中出血量、术后住院时间及术后吻合口瘘发生率等。④两组远期疗效比较。采用微信平台、电话或门诊等方式对患者随访至2021年1月，统计两组患者术后2年的无进展生存时间(progression free survival，PFS)及总生存时间(overall survival，OS)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 研究组与对照组的临床疗效比较

研究组的ORR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 研究组与对照组的临床疗效比较 [例(%)]

2.2 研究组与对照组的不良反应比较

两组在化疗过程中发生的不良反应主要有恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少，两组总不良反应发生率相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 研究组与对照组的不良反应比较 [例(%)]

2.3 研究组与对照组的手术情况比较

治疗后，研究组56例患者中出现PD 6例，放弃手术予以其他方案治疗，余50例(89.29%)接受手术治疗，对照组56例患者中出现PD 11例，放弃手术治疗予以其他方案治疗，余45例(80.36%)接受手术治疗。两组患者手术率、手术时间、术中出血量、术后住院时间及术后吻合口瘘发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 研究组与对照组的手术情况比较

2.4 研究组与对照组的远期疗效比较

研究组的2年PFS及2年OS均优于对照组，差异有统计学意义(χ2分别为3.258、4.156，P<0.05)，见图1。

图1 研究组与对照组患者的PFS生存率(1A)和OS生存率(1B)比较

3 讨论

肺癌是指发生在支气管黏膜上皮的癌症，其临床症状主要表现为刺激性干咳、肺炎反复发作于同一部位、咯血及哮喘等[10-11]。ⅢA-N2期肺癌是一种特殊类型的晚期肺癌，其治疗方案目前尚未统一，传统手术未达到临床预期。有研究显示传统手术治疗后的5年生存率仅为20%[12]。贝伐珠单抗可通过特异性结合VEGF受体阻断其生物学效应，改善肿瘤血管的结构及通透性，以抑制肿瘤生长增殖[13]。术前新辅助化疗可减轻患者肿瘤负荷，协助不便手术患者顺利实施手术治疗，提高肿瘤病灶的切除率[14]。贝伐珠单抗与化疗药物联合应用可产生协同效果，前者可诱导肿瘤微血管正常化，从而平衡肿瘤间质的高压情况，以促进化疗药物进入肿瘤组织中，进而抑制肿瘤生长发育[15]。李化龙等[16]研究显示，62例恶性胶质瘤复发患者接受贝伐珠单抗治疗后的疾病控制率达83.9%，远高于常规治疗组的48.3%，提示贝伐珠单抗对恶性胶质瘤复发患者的临床疗效显著。术前进行新辅助化疗可抑制肿瘤细胞扩散，促使其进入“休眠状态”，可降低术中医源性肿瘤扩散的风险，提高治疗成功率。随着化疗方案的持续优化，大量研究表明联合治疗肺癌的效果更显著。杨双宁等[17]研究发现，化疗方案联合埃克替尼治疗表皮生长因子受体突变型晚期肺癌的总有效率为65.7%，明显高于单独治疗组的37.8%，提示联合治疗方案可延缓患者的病情进展。本研究结果显示，研究组ORR较对照组更高，提示术前贝伐珠单抗联合含铂方案新辅助化疗治疗ⅢA-N2期肺癌的临床疗效显著。

本研究结果还显示，研究组的手术率稍高，但与对照组比较无明显差异，可能与本研究样本量偏小有关；两组患者总不良反应发生率、手术时间、术中出血量、术后住院时间及术后吻合口瘘发生率比较均无统计学差异，说明术前应用贝伐珠单抗联合含铂方案新辅助化疗并不会增加ⅢA-N2期肺癌手术的不良反应发生风险，安全可行，与van Cutsem等[18]研究报道基本相符。其原因可能在于患者在贝伐珠单抗联合化疗结束后3～4周进行手术，手术治疗时间与贝伐珠单抗治疗时间错开，在一定程度上降低了不良反应发生率。贝伐珠单抗可将肿瘤细胞供应营养途径阻断，促使肿瘤微血管正常化，抑制内皮细胞分裂，从而抑制生成肿瘤新生血管，阻断肿瘤细胞转移途径[19]。Lorusso等[20]研究表明，贝伐珠单抗联合组的治疗有效率及生存率高于常规治疗组，提示贝伐珠单抗可提高患者预后生存率。本研究结果还显示，研究组的2年PFS及2年OS均优于对照组，说明贝伐珠单抗联合含铂方案新辅助化疗可有效提高ⅢA-N2期肺癌手术患者的预后生存率。

综上所述，术前贝伐珠单抗联合含铂方案新辅助化疗对ⅢA-N2期肺癌手术患者具有良好的近期及远期疗效，且不增加不良反应发生率，患者均可耐受，安全可靠。