基于多维参数诺模图的局限期小细胞肺癌生存期预测研究

张瑞平，刘伯杨，罗延安，王志震，李 鹏*

（1.天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060；2.南开大学物理科学学院，天津300071）

0 引言

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，并且预后较差，5 a的生存期仅为16%[1]，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的比例占肺癌的15%～20%[2]。小细胞肺癌多与吸烟有关，具有恶性程度高、病情进展快、较早发生转移、易复发和耐药且长期存活率低的特点，临床上常采用美国退伍军人医院两期法分为局限期小细胞肺癌（limited stage-small cell lung cancer，LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）以及采用国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）肺癌TNM 方法进行分期，多数患者确诊时已处于广泛期或无法切除的局限期。小细胞肺癌治疗手段主要以化疗和放疗为主，尤其Ⅱ、Ⅲ期小细胞肺癌患者的预后更差，在临床中多采取放化疗联合治疗，即依托泊苷联合铂类药物化疗加同步放射治疗的标准治疗方案（总放疗剂量为60～70 Gy[3]，采用常规分割方式），如果患者身体状况良好，可尽早开始同步放化疗，有利于提高患者的预后效果。由于小细胞肺癌的特殊生理学特点，即使一线治疗对小细胞肺癌患者产生良好的反应，但小细胞肺癌的预后仍然令人沮丧，大多数患者在完成初始治疗后6 个月内复发，导致局限期和广泛期患者的中位生存期分别为15～20 个月和8～13 个月[3]。如果能够提早预测患者的预后，根据患者的预后差异，提早干预，制订个性化的治疗方案，将会有利于提高患者的治疗效果。近年来，放疗技术及影像技术的不断提高以及分子影像PET-CT等检查的普及使得肺癌的诊断和治疗更加精准，但在早期阶段预测预后疗效方面依旧采用较为笼统的预测方式，而不能实现精准的个性化治疗，因此，亟须探索一种精准的个体化的预测模式。在临床的实际应用中，CT 通常作为肿瘤的常规检查和随访检查方式，还可用于放疗的三维治疗计划设计。目前基于CT 影像的放射组学[4]被广泛应用于预测预后和早期诊断，其是一种非侵入式、大通量、定量分析图像的方法，并且能在不增加患者经济负担的前提下从影像上挖掘肿瘤内部结构信息进行定量分析。目前多维参数诺模图[5-6]具有将多个预测参数进行有机结合以及将复杂问题简单化的优势，能够直观分析患者的预后，在医学领域中得到了广泛应用，为肿瘤的多角度和多方位研究提供了强有力的手段。本研究基于放射组学特征和临床参数构建多参数诺模图模型预测局限期小细胞肺癌的预后，为个性化治疗实施奠定研究的基础。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2011—2018 年就诊于天津医科大学肿瘤医院放疗科的局限期小细胞肺癌患者的病例资料。纳入标准：经病理学或细胞学证实为小细胞肺癌或混合型小细胞肺癌（combined small cell lung cancer，CSCLC）的患者，并且按照2009 年版UICC肺癌TNM 分期重新进行临床分期。排除标准：放疗前接受过任何肺部手术的患者；因其他肺部疾病曾经接受过放疗的患者；CT 图像缺失和没有明确组织学病理的患者。最终纳入122 例病例，记录患者的基本临床信息，包括年龄、性别、吸烟状态、临床分期和病理；收集用于治疗计划设计的CT 图像并将其进行标准化处理。

1.2 随访

放疗结束后的前2 a，每3 个月行强化CT 扫描，之后每6 个月行强化CT 扫描。生存期（overall survival，OS）定义为从诊断日期至死亡日期或最后一次随访日期。

1.3 放射组学的提取

由2 名具有5 a 以上工作经验的诊断医生和临床医生再一次确认肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV），将用于治疗计划制订的CT 图像（层厚为3 mm，像素为1.25 mm×1.25 mm）和GTV 以DICOM 格式传输到放射组学云平台（Radcloud，version 2.1.2），同时将所有CT 图像重新采样为1 mm×1 mm×1 mm，然后利用平台中的3 个组学模块分别提取GTV 的组学特征：（1）First-order 特征；（2）形状特征；（3）纹理特征。

1.4 选择有预测价值的临床参数和组学特征并构建预测模型

将122 例病例按照8∶2 的比例分成训练集和验证集，先对训练集进行特征标准化和特征选择，然后根据选择的组学特征进行预测模型的构建，同时利用训练集中获得的相关统计参数对验证集的特征进行标准化和特征选取，最后基于验证集对模型进行评估。以上过程均基于Python3.6 语言，在Anaconda3平台上完成。

为了避免在数据处理过程中出现过拟合现象，研究者对所有临床参数和组学特征进行标准化处理。在临床参数方面，先对训练集进行十折交叉验证，然后基于Akaike 信息标准（Akaike’s information creterion，AIC）[7]，通过完全搜索所有可能的参数组合子集找到最佳的参数子集，再利用Cox 比例风险回归构建诺模图预测模型。在放射组学方面，利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）-Cox 比例风险模型[8-10]并结合交叉验证方法对组学特征进行降维处理[11-12]：先基于最小均方误差对训练集进行十折交叉验证并选择出模型正则化参数值∂，再根据最优的∂值构建LASSOCox 模型。其中权重非零的组学特征被选择出来，并按其各自权重进行线性组合计算得到Rad_score 函数值，然后将Rad_score 函数值与选择出的临床参数相结合构建联合预测模型。

1.5 统计学分析

在本研究中利用Cox 比例风险回归创建了2个小细胞肺癌的生存期诺模图模型，其中一个基于组学特征和临床参数，另一个仅基于临床参数。通过Harrell 一致性指数（concordance index，CI）[13]和Brier分数对预测模型进行评估。利用Rad_score 中位数值作为截断值将整个样本分为高危组和低危组，并利用Kaplan-Meier（KM）方法预测2 组生存曲线，同时采用Log-rank 检验[14]对高危组和低危组的中位生存期进行比较分析，P＜0.05 认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的患者情况

本研究共纳入了122 例患者，其中男性84 例、女性38 例，≤60 岁78 例，61～69 岁35 例，≥70 岁9例。在临床分期中，ⅡA 期4 例（占3.3%），ⅢA 期61例（占50.0%），ⅡB 期7 例（占5.7%），ⅢB 期为50例（占41.0%）。病理分析报告结果显示，小细胞肺癌112例（占91.8%），混合型小细胞肺癌10 例（占8.2%）。82 例（占67.2%）患者处于吸烟状态，40 例（占32.8%）患者为不吸烟。本研究随访至2018 年3 月，中位随访时间为19 个月（范围为5.0～40.2 个月），中位总生存期为14 个月。

2.2 预测参数和Rad_score 函数

在临床参数方面，选择了3 个有预测价值的参数，分别为临床分期、病理和吸烟状态；在放射组学特征方面，选择了4 个有预测价值的特征，其中3个是纹理特征（Square_GLRLM_RunEntropy、Wavelet.HLL_GLCM_IDMN 和Wavelet.HLL_GLCM_IDN），1 个是First-order 特征（Wavelet.HLL_FirstOrder_InterquartileRange）。同时基于筛选组学特征创建的Rad_score函数如下所示：

Rad_score=Wavelet.HLL_GLCM_IDMN×0.09926913+Square_GLRLM_RunEntropy×0.04815856+Wavelet.HLL_GLCM_IDN×0.00382770+Wavelet.HLL_FirstOrder_InterquartileRange×0.08657353

2.3 诺模图预测模型

图1（a）、（b）分别为基于组学特征和临床参数的联合诺模图，以及仅基于临床参数的诺模图，模型预测了Ⅱ、Ⅲ期小细胞肺癌1 a、15 个月和2 a 的生存期状况；图1（c）、（d）分别为图1（a）、（b）的校准图。从诺模图中可以看出，当Rad_score 组学因素加入到模型计算中时，临床参数的影响变得相对薄弱。在图1（b）中，有预测价值的吸烟状态和临床分期参数对预测模型存在统计学意义，其P＜0.05。联合组学特征和临床参数的模型（CI：0.641；95%CI：0.610～0.672）预测能力优于单纯临床参数模型（CI：0.596；95%CI：0.593～0.599）的预测能力（P=0.04），组学特征在预测局限期小细胞肺癌方面具有统计学意义。整个样本的KM 生存曲线如图2（a）所示，以Rad_score 的中位数作为截断值将样本分为高危组和低危组，其KM曲线如图2（b）所示。利用Log-rank 方法比较2 组的生存期，高危组和低危组的中位生存期分别为12 个月和17 个月，2 组之间存在显著差异，P＜0.000 1。

图2 基于整个样本和基于分层样本的生存曲线图

3 讨论

本研究联合组学特征和临床参数，利用可视化诺模图建立模型预测放疗后局限期小细胞肺癌的总生存期。为了与传统预测方法比较，本研究不仅构建了单纯基于临床参数的预测模型，还构建了基于组学特征和临床参数的联合预测模型，结果表明联合预测模型优于仅基于临床参数的预测模型（P=0.04），但对2 个模型进行验证时，发现2 个模型的验证曲线不存在显著统计学差异[如图1（c）、（d）所示，P＞0.05]。为此，本研究进一步探讨了2 类参数在预测预后方面的效能，并对筛选出来的临床参数和组学特征进行了预后价值的比较。在单纯基于临床参数的预测模型中，吸烟状态（P＜0.01）、ⅡB 期（P＜0.01）、ⅢA期（P＜0.01）及ⅢB 期（P＜0.001）均存在统计学预测价值，其评价指标P 值均＜0.05。考虑临床参数在预测小细胞肺癌的预后价值时，有文献[15]报道，肿瘤的临床分期是其独立的预后因素，如果在其模型中加入放射组学特征后，这些有预测价值的临床参数的预测能力变得相对薄弱，其P 值均＞0.05。出现此现象的最大原因可能是组学特征的预测效能远远优于临床参数的预测效能，在回归模型的线性参数中，临床参数的权重变得很小，以至于不能对线性函数产生实质性影响；再者组学特征能更好地描述肿瘤内部结构的异质性，有文献报道肿瘤的异质性与对治疗产生抗拒性的基因异质性表达有关联性[4，16]，很大可能是在治疗过程中肿瘤内部结构发生了较大变化，使其临床参数在某种程度上弱化了其预测能力。

图1 联合临床参数和组学特征以及仅基于临床参数的诺模图模型和诺模图预测模型的校准图

此外，为进一步探索组学特征的预测能力，本研究根据Rad_score 的中位值将样本分为高危组和低危组，结果发现2 组存在5 个月的生存期差异，如果在一开始制订治疗方案时未能进行合理分组，高危组的患者很容易被纳入到低危组，错过了必要的额外医疗服务，反之，低危组的患者也可能被纳入到高危组，使其接受了过度治疗。因此，放射组学在预测小细胞肺癌的预后方面起到了至关重要的作用，能在治疗前对患者进行精准分组（P＜0.000 1），实现精准个性化治疗并优化治疗方案。

本研究存在一定的局限性，具体包括2 个方面：一是混合型的小细胞肺癌病例相对较少，导致样本数据的不均衡，可能影响本研究结论的普适性；二是在扫描CT 图像时，患者处于自由呼吸状态，未考虑患者的呼吸运动对图像的影响，可能会影响提取的放射组学特征的不稳定性和重复性。有研究报道[17-18]呼吸运动会影响放射组学的提取，应最大限度在扫描CT 图像时训练患者达到均匀呼吸。

基于以上局限，我们在将来的研究中会进一步细化混合型小细胞肺癌的病理分类，比如腺癌成分或鳞状细胞癌成分或大细胞癌成分等，使研究结果能更好地为临床工作服务，为精准个性化治疗奠定前期基础。