垂体促甲状腺激素分泌瘤一例

祖瓦丽亚古丽·艾合买提 张洁

患者，男，39岁，2019年6月4日因“怕热、多汗、心慌2年”入院。患者自诉2017年起出现怕热、多汗、心慌、大便次数增多等症状，未行诊治。2018年11月23日因上述症状加重于外院就诊，检查甲状腺功能结果提示异常(表1)；甲状腺超声结果：甲状腺右叶囊实性结节，考虑囊腺瘤可能，甲状腺右叶囊性灶伴囊内钙乳症。外院诊断考虑“甲状腺腺瘤伴甲状腺功能亢进症”，建议患者予甲巯咪唑片30 mg/日口服治疗，患者遵医嘱治疗后症状未见明显改善，治疗期间出现头痛，以左侧颞部为主，呈胀痛，与劳累及情绪激动无关，服用止痛药可缓解，多次复查甲状腺功能结果提示异常(表1)，后多次发作遂于我院就诊。体格检查：T 36.3 ℃,P 90次/分,R 21次/分,Bp 141/88 mmHg，

表1 患者入院前历次复查甲状腺功能结果比较

身高163 cm，体重63 kg，腹围83 cm，BMI 23.71 kg/m2。无突眼、眼征阴性，无甲状腺肿大及压痛，未扪及结节，无血管杂音，心肺腹无异常，双手平举细颤试验阳性，无胫前黏液性水肿。既往体健，2018年于外院确诊为肺结核，服用半年药物(具体药物及剂量不详)，复查治愈后停抗结核药物。无甲状腺疾病家族史。入院后实验室检查结果：甲巯咪唑片停用第1天甲状腺功能：血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 7.90 pmol/L(3.08～6.77 pmol/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，血清游离甲状腺素(FT4) 26.30 pmol/L(12.09～22.10 pmol/L)，血清促甲状腺激素(TSH) 11.97 μIU/ml(0.27～4.20 μIU/ml)，甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab) 8.13 IU/ml(<35 IU/ml),抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)<10 IU/ml(<116 IU/ml)；甲巯咪唑片停用第5天甲状腺功能：FT37.90 pmol/L,FT44.98 pmol/L,血清TSH 6.14 μIU/ml,甲状腺球蛋白(TG)198.0 ng/ml(1.4～7.8 ng/ml)，甲状腺结合球蛋白(TBG)、血生长激素(GH)、泌乳素(PRL)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)均正常。血、尿、大便常规、肝肾功能及电解质未见异常。因患者口腔内有8颗金属义齿，无法行MRI，行鞍区CT结果示:鞍区占位，病变大小约为2.4×1.6 cm，包绕左侧海绵窦。视野检查及摄碘率均未见异常。甲状腺超声结果示：甲状腺右叶实性结节、囊实性结节，甲状腺影像报告和数据系统(TI-RADS) 3级。彩色血流多普勒显像(CDFI)结果示：未见血流信号，余实质内部回声均匀，血流信号不丰富。奥曲肽抑制试验结果示：24 h抑制率16%，见表2。垂体MRI平扫加增强结果示：鞍区异常信号影，病变大小约为2.6×1.6 cm，包绕左侧海绵窦，增强扫描不均匀明显强化，其内囊性部分无明显强化，考虑垂体大腺瘤，呈侵袭性生长。初步诊断为垂体TSH瘤，会诊后转神经外科于全麻下行神经内镜下经蝶骨垂体病损切除术+视神经减压术+脑脊液鼻瘘修补术+鼻中隔成形术治疗，术后复查甲状腺功能结果示：FT311.72 pmol/L，FT467.60 pmol/L，血清TSH 0.92 μIU/ml。术后病理结果：(垂体)形态符合垂体腺瘤；免疫组化结果示：ACTH(-)、B-LH(-)、Cam5.2(+)、ER(-)、FSH(-)、Ki-67(+)1%、PIT-1(+)、Prolactin(-)、SF-1(+)、T-PIT(-)、TSH(+)、局灶 a-HCG(+)、hGH(-)、CgA(+)、CD56(+)、Syn(+)。明确诊断为“垂体TSH分泌瘤(TSH-oma)”。2019年9月12日，患者术后随访复查结果示FT311.32 pmol/L，FT437.18 pmol/L，血清TSH水平正常。

表2 奥曲肽抑制试验血清TSH水平

讨 论

TSH-oma是一种罕见的垂体腺瘤，约占垂体瘤的0.5%～2.0%[1]，可在任何年龄发病，且发病无明显性别差异[2-4]。值得注意的是，约75%～80%的TSH-oma为单纯性腺瘤，20%～25%的TSH-oma为混合性腺瘤，混合性腺瘤特征为合并分泌其他垂体前叶激素，最常见为GH或PRL[5]，但TSH-oma发病机制至今未知[6]。

TSH-oma临床表现包括甲状腺功能亢进和肿块效应[1]。范晓静等[4]的一项基于1981～2017年国内中文数据库的Meta分析结果显示，TSH-oma最常见临床表现为甲状腺毒症，其次为颅内占位引起的压迫症状如头痛、视野缺损、视力下降或视物模糊，少数患者可伴有特殊临床表现如肢端肥大表现、溢乳、心房纤颤、周期性麻痹。既往研究发现，与单激素肿瘤患者相比，多激素肿瘤患者更易出现甲状腺功能亢进症状[7]。因此早期TSH-oma症状与原发性甲状腺功能亢进症类似，易误诊为后者并予抗甲状腺功能亢进治疗，导致垂体肿瘤增大而侵犯周围正常组织，出现肿瘤压迫症；部分患者甚至会接受甲状腺切除术及放射碘治疗。本例患者主要表现为甲状腺毒症，因外院忽视实验室检查结果中FT3、FT4水平增高且TSH水平未被抑制等，同时未完善影像学检查，故误诊为“甲状腺腺瘤伴甲状腺功能亢进症”，予甲巯咪唑片口服治疗7个月，而患者治疗期间症状不但无明显改善反因多次发作就诊。可见临床早期发现TSH-oma，不仅可帮助临床医生制订正确治疗方案、早期解决问题，更可有效预防肿瘤增大出现的压迫症及手术难度的增加。

诊断TSH-oma需结合临床表现、实验室检查[三碘甲状腺原氨酸(T3)抑制试验、奥曲肽抑制试验、TSH释放激素(TRH)兴奋试验]结果、垂体MRI、病理学及免疫组化结果等。TSH-oma的内分泌激素检查特征为高水平的FT3和FT4合并正常或偏高的TSH水平[8]。需与其他情况相鉴别，如甲状腺激素或TSH检测方法的干扰、甲状腺激素抵抗综合征(RTH)等。为进一步诊断TSH-oma需行T3抑制试验和TRH兴奋试验。其中T3抑制试验在既往有甲状腺切除史患者或鉴别垂体TSH腺瘤和RTH中有较高敏感性，试验中TSH-oma患者TSH水平不受抑制，RTH患者则有部分抑制，但此试验对老年或存在心血管疾病的患者忌用[2，9]。再者，可用长效生长抑素受体类似物(SSA)作为区分TSH-oma和RTH的手段，因患有TSH-oma的患者可能显示出游离T3、T4和TSH水平的显著降低，RTH患者则不会出现类似情况[10]。与RTH患者另一个重要鉴别点在于RTH作为显性遗传疾病，甲状腺激素受体β基因(TRβ)突变，若在一级亲属中发现类似疾病，则高度提示RTH[5]。明确诊断TSH-oma的一个依据是其病理学结果为垂体腺瘤，免疫组化多数TSH阳性，少数TSH阴性。本例患者实验室检查结果中FT3、FT4、TSH水平均高于正常，家族史无异常，垂体CT和MRI结果均提示鞍区异常信号影，考虑垂体大腺瘤，术后病理诊断符合垂体腺瘤，免疫组化TSH(+)。综合考虑该患者诊断应为TSH-oma。

TSH-oma的治疗首选经鼻蝶窦入路手术，2013年欧洲甲状腺协会指南指出手术切除是垂体TSH腺瘤的一线治疗方式。如有手术禁忌或患者拒绝接受手术治疗，可考虑进行垂体分区立体定向放射治疗或放射外科治疗，再者行药物治疗包括首选生长抑素类似物，如奥曲肽、兰瑞肽以对SSTR2的高亲和力和SSTR5的相对低亲和力结合，诱导TSH和糖蛋白激素α亚单位(α-GSU)分泌减少，恢复甲状腺功能至正常水平[5，11-12]；其次选多巴胺受体激动剂如溴隐亭、卡麦角林等。手术或放射治疗后的治愈标准尚无统一定论，要综合考虑治疗后甲状腺功能亢进症状、神经系统表现、神经影像学改变及甲状腺激素、TSH水平等因素。本例患者治疗首选经蝶骨垂体病损切除术，术后10天甲状腺功能检查结果提示患者FT3、FT4、TSH水平较前明显下降，病情好转出院。

综上所述，TSH-oma为罕见的垂体腺瘤，甲状腺毒症为首发症状的患者，应仔细观察实验室检查结果，发现TSH未被抑制时积极完善相关影像学检查，必要时完善抑制试验并与兴奋试验鉴别，综合分析，从而减少误诊和漏诊。