艾塞那肽对早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白、肾功能、胰岛β细胞功能的影响

任珍珍 陈继玲 汪伟环 江南

糖尿病(DM)是常见的慢性代谢性疾病。相关统计结果显示，2017年全球成年DM患者约有4.25亿，其中我国患者约占1/4[1]。糖尿病肾病(DKD)是DM患者常见的慢性微血管并发症，也是导致尿毒症及死亡的重要原因之一[2]。目前临床应用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物在DKD治疗中均获得一定的疗效，但延缓DKD进展的作用较弱[3]。艾塞那肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，主要作用机制是通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌功能，延迟胃排空等途径调节糖代谢，稳定血糖[4]。有报道结果显示，GLP-1受体激动剂还可减少DKD尿蛋白的排泄，发挥肾脏的保护作用[5]。本研究主要观察艾塞那肽对早期DKD患者的临床疗效，为DKD患者的治疗提供新的思路。

对象与方法

1.对象：选取2016年1月～2020年2月我院收治的早期DKD患者60例，按照随机数字表法将其分为试验组和对照组，每组各30例。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合美国糖尿病协会(ADA)2010年指南中的诊断标准[6]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2h PG)≥11.1 mmol/L；(3)早期DKD定义:3～6个月内重复检查尿白蛋白/肌酐比值(UACR)，2次及以上均为30～300 mg/g[7]；(4)服用2种口服降糖药物维持3个月，血糖控制不佳[糖化血红蛋白(HbA1c)>7%]。排除标准：(1)1型糖尿病；(2)原发性肾脏疾病或严重肾功能不全；(3)对本研究药物过敏；(4)妊娠或哺乳期；(5)合并DM严重急性并发症、严重高血压、心脑血管疾病及严重肝病。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般临床资料收集：收集患者一般临床资料，包括年龄、性别、病程、文化程度、职业、吸烟史、饮酒史、糖尿病家族史、BMI。

(2)治疗方法：对照组口服二甲双胍(每次0.5 g，每日2次)和阿卡波糖(每次50 mg，每日3次)。试验组在对照组相同治疗方案基础上，皮下注射艾塞那肽(阿斯利康制药有限公司，注册证号：H20140821)，起始剂量为每次5 μg，每日2次，持续4周，之后为每次10 μg，每日2次，如出现低血糖，则将艾塞那肽减量至每次5 μg，每日2次。两组患者治疗疗程均为24周。血糖达标标准参考ADA 2010年指南中的标准[6]：FPG 3.9～7.2 mmol/L，2h PG<11.1 mmol/L。同时合并高血压的患者予以缬沙坦每次80 mg，每日1次治疗，目标为控制血压<130/80 mmHg，如未达标，应联用其他降压药物至血压达标。

(3)观察指标：于治疗前及治疗24周后分别采集空腹外周静脉血及留取尿液，检测两组患者治疗前后的血糖相关指标[HbA1c、FPG、2h PG、24 h平均血糖(MBG)、24 h血糖标准差(SDBG)、24 h血糖波动范围(BGFR)、平均血糖波动幅度(MAGE)、空腹C肽]、血脂相关指标[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、血压(收缩压和舒张压)、肾功能相关指标[血清肌酐(SCr)、尿微量白蛋白(Umalb)]、胰岛β细胞功能相关指标[空腹胰岛素(FINS)]，使用CKD-EPI公式计算估算的肾小球滤过率(eGFR)，计算UACR、稳态模型2胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)和稳态模型2胰岛素分泌指数(HOMA2-β)。统计所有患者在治疗期间发生低血糖事件情况。

结 果

1.两组患者一般临床资料比较：两组患者一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较[例,(%)]

2.两组患者治疗前后血糖相关指标、血脂相关指标、血压、肾功能相关指标、胰岛β细胞功能相关指标比较：治疗前两组患者相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，两组患者HbAlc、FPG、2h PG、MBG、SDBG、BGFR、MAGE、TC、LDL-C、TG、SCr、Umalb、UACR、FINS、In(HOMA2-IR)较同组治疗前均显著降低，且试验组上述指标均低于同期对照组(P<0.05)；两组患者HDL-C、eGFR、In(HOMA2-β)较同组治疗前均升高，且试验组上述指标均高于同期对照组(P<0.05)。治疗24周后，试验组患者收缩压和舒张压均低于同期对照组及同组治疗前(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖相关指标、血脂相关指标、血压、肾功能相关指标、胰岛β细胞功能相关指标比较

3.两组患者低血糖发生率比较：试验组患者治疗期间出现2例(66.7%)低血糖事件，对照组治疗期间出现1例(33.3%)，两组患者低血糖发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

本研究发现，治疗24周后试验组FPG、HbA1c水平均较同期对照组降低，说明艾塞那肽对DKD患者高血糖的控制作用较好；而试验组MBG、SDBG、BGFR和MAG水平均较同期对照组降低，进一步表明艾塞那肽降血糖作用稳定，可有效防止血糖波动，与既往研究结果相似[8]。试验组在治疗24周后TC、LDL-C和TG水平均较同期对照组降低，HDL-C水平较同期对照组升高，说明艾塞那肽在降低DKD患者血糖的同时可发挥血脂调控作用。治疗24周后，试验组SCr、Umalb和UACR水平均较同期对照组降低，eGFR较同期对照组升高，提示艾塞那肽还能够改善肾功能。本研究还发现，治疗24周后，两组患者FINS、In(HOMA2-IR)较同组治疗前均下降，且试验组低于同期对照组，两组患者In(HOMA2-β)均较治疗前升高，且试验组高于同期对照组，这可能是由于艾塞那肽主要通过与胰岛β细胞的受体结合，激活环磷酸腺苷(cAMP)依赖的蛋白激酶A(PKA)信号通路来刺激原胰岛素分泌，强化胰岛β细胞功能，进而发挥降糖作用。

对于DM患者，有效控制血糖水平是缓解临床症状、预防并发症、防止不良心血管事件发生的重要手段。引起DKD发生的因素较多，早期不易发现，且病程进展缓慢，然而一旦出现大量蛋白尿，患者进展至尿毒症期的速度显著加快，故早期诊断和治疗至关重要[9]。艾塞那肽是GLP-1类似物，降低血糖水平主要是通过与高亲和力受体(GLP-1R)结合，促进胰岛素合成、胰岛β细胞增殖，进而提高对葡萄糖的摄取和利用等功能[10]。本研究结果发现，艾塞那肽能够较好地改善早期DKD患者的肾功能并刺激胰岛素分泌，从而提高治疗效果，改善患者肾功能及预后。

一项动物研究结果发现，在肾脏的近端小管上存在GLP-1受体，其激动剂可与其受体结合，通过PKA途径抑制近端小管对水、钠的再吸收，提高肾小球滤过率，促使尿量及尿钠的排泄均增加；另外还发现GLP-1能够抑制血管紧张素Ⅱ在肾脏的表达，从而扩张肾血管[11]。由此可知，GLP-1受体激动剂的降压作用可能与利尿、利钠、舒张血管等有关。

本研究中，试验组患者使用艾塞那肽治疗24周后，Umalb水平低于同期对照组。分析其原因可能是艾塞那肽除了在胰腺及胰腺外组织(如心血管系统、中枢神经系统)中表达外，在肾脏组织中也有丰富的表达，进而抑制肾脏组织中的氧化应激反应，减轻肾小球肥大及系膜基质增生，降低肾小球高滤过率和尿蛋白排泄率，减缓DKD的进程[12]。因此，艾塞那肽还可能通过降糖、减重、改善血脂谱等途径起到早期肾脏保护的作用。但目前艾塞那肽的降脂作用及其机制仍未被完全阐明，还有待进一步研究。

综上，艾塞那肽治疗早期DKD患者，不仅可降糖、降压，改善血脂，还能减少Umalb的排泄，提高胰岛β细胞功能，延缓疾病进展。由于伦理限制，本研究未纳入单独使用ACEI或ARB治疗的早期DKD患者为对照组；此外，本研究纳入样本量相对较少，观察周期相对较短，未来应考虑加大样本量，延长干预时间，进一步探讨艾塞那肽治疗早期DKD患者的远期疗效。