达格列净对2 型糖尿病合并腔隙性脑梗死患者认知功能影响

王 雁， 仇 靖， 徐智佳， 刘晓娜， 陈少元

1.武警烟台特勤疗养中心 战创伤康复科，山东 烟台 264000；2.北部战区总医院 神经内科，辽宁 沈阳 110016；3.第三二三九七部队医院 神经内科，吉林 白城 137000

腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)是指由于脑小动脉闭塞导致的缺血性脑损伤，磁共振常表现为直径约3 ~20 mm的弥散加权成像高信号病灶。 LI 的主要临床表现形式为反复急性卒中，常伴有认知功能下降、情感障碍、步态不稳等神经系统症状[1]，是血管性认知功能障碍的主要原因。2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是除了年龄与高血压之外，LI 发生发展的重要危险因素[2]。 血糖过高或者过低均会导致LI 合并认知功能障碍的风险增加，通过合理调控血糖可防治T2DM 患者的认知功能障碍[3-4]。 达格列净作为最常见的钠葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂，具有降糖作用，同时可保护T2DM 患者肾、心脏功能，已在临床广泛应用。 本研究旨在探讨达格列净对T2DM 合并LI 患者认知功能的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月至2019 年12 月32397 部队医院收治的160 例T2DM 合并LI 患者为研究对象。 纳入标准:符合«脑小血管病诊治专家共识»中[1]LI 诊断标准；既往未应用过达格列净以及其他SGLT2 抑制剂等。 排除标准:既往存在较重的精神性和心理疾病；认知和精神状态量表评分资料不完整；患有恶性肿瘤、心功能不全、肾功能不全、肝硬化、血液系统疾病、严重泌尿系感染。 根据治疗过程中是否应用达格列净将其分为A 组(n ＝117)与B 组(n ＝43)。 A 组:男性49 例，女性68 例；年龄42 ~79 岁，平均年龄(57.98 ±11.17)岁。 B 组:男性17 例，女性26 例；年龄43 ~77 岁，平均年龄(55.09 ±8.55)岁。 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P >0.05)，具有可比性。 本研究经医院伦理委员会批准。 所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 认知功能评估:所有患者采用蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)与智能状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分进行综合性认知功能的筛查及评定[5-6]。 MoCA 共有14 个题目，检测视空间执行力、记忆力、定向力、命名力、注意力、语言力、抽象力7 个维度功能，总分30 分，得分≥26 分为正常。MMSE 量表内容包括定向力、记忆力、注意计算、回忆能力、语言能力5 个维度，总计30 分，得分≥27 分为认知功能正常。 抑郁和焦虑评估:所有患者采用汉密尔顿抑郁量表-17(hamilton depression scale-17，HAMD-17)与汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale，HAMA)评分进行心理情绪状态评估。 HAMD-17 由5 个因子(焦虑躯体化、体质量、认知障碍、迟滞、睡眠障碍)，共17 个条目组成，每个条目记0 ~4 分，分数越高，表明抑郁症状越重。 HAMA 由14 个条目组成，全量表均采用0 ~4 分的5 级评分法，量表得分越高，表明焦虑症状越明显[7-8]。

1.3 观察指标 记录并比较两组患者治疗前后生化指标与各项评分，包括体质量指数、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、糖化血红蛋白、MoCA、MMSE、HAND-17、HAMA。 比较B 组患者治疗前后MoCA 分项评分。 记录两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件对数据进行处理。 计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t 检验。 计数资料用例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。 以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后生化指标与各项评分比较 治疗前，两组患者治疗前后生化指标与各项评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。 与治疗前相比，两组患者治疗后的体质量指数、收缩压、空腹血糖、糖化血红蛋白均降低，且B 组均低于A 组，差异均有统计学意义(P<0.05)。 与治疗前相比，两组患者治疗后的MoCA 评分、MMSE 评分均升高，HAMD-17 评分均降低，且B 组MoCA 评分、MMSE 评分均高于A 组，HAMD-17 评分低于A 组，差异均有统计学意义(P<0.05)。 见表1。

表1 两组患者治疗前后生化指标与各项评分比较(±s)

表1 两组患者治疗前后生化指标与各项评分比较(±s)

注:与本组治疗前比较，①P<0.05；1 mmHg ＝0.133 kPa

组别 体质量指数/kg·m-2治疗前 治疗后收缩压/mmHg治疗前 治疗后LDL-C/mmol·L-1治疗前 治疗后空腹血糖/mmol·L-1治疗前 治疗后糖化血红蛋白治疗前 治疗后A 组 26.26±1.03 26.16±0.92① 151.24±12.27 150.29±11.05① 3.67±0.81 3.63±0.89 7.97±2.84 7.01±2.84① 8.03% ±2.92% 6.91% ±1.98%①B 组 26.23±0.98 25.45±0.87① 153.14±12.70 146.37±8.51①3.59±0.93 4.03±1.14 8.45±2.19 6.18±1.78① 8.51% ±2.67% 5.99% ±2.03%①P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05组别MoCA/分治疗前 治疗后MMSE/分治疗前 治疗后HAND-17/分治疗前 治疗后HAMA/分治疗前 治疗后A 组 20.93 ±2.06 21.08 ±1.99①23.38 ±2.51 23.53 ±2.58 22.15 ±4.27 20.77 ±4.69①9.31 ±2.89 8.97 ±2.91 B 组 20.49 ±2.08 23.05 ±1.35①23.60 ±2.01 25.05 ±1.41① 21.99 ±4.51 19.63 ±5.09①8.99 ±3.07 9.14 ±2.95 P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05

2.2 B 组患者治疗前后MoCA 分项评分比较 与治疗前相比，B 组患者治疗后12 周的执行力、记忆力、定向力、语言命名能力评分及总分均显著增加，差异均有统计学意义(P <0.05)。 见表2。

表2 B 组患者治疗前后MoCA 分项评分比较(±s，评分/分)

表2 B 组患者治疗前后MoCA 分项评分比较(±s，评分/分)

注:与治疗前比较，①P<0.05

时间 执行力 记忆力 定向力 语言命名能力 注意力 总分治疗前 3.07 ±0.66 3.44 ±0.69 4.47 ±0.73 4.93 ±0.97 4.58 ±0.84 20.49 ±2.08治疗后4 周 3.19 ±0.58 3.63 ±0.57 4.56 ±0.66 5.05 ±0.91 4.60 ±0.87 21.02 ±1.95治疗后8 周 3.26 ±0.72 4.21 ±0.73 4.63 ±0.53 5.86 ±0.73 4.62 ±0.65 22.56 ±1.42治疗后12 周 3.35 ±0.74①4.33 ±0.67①4.74 ±0.61①5.93 ±0.69①4.69 ±0.58 23.05 ±1.35①

2.3 两组患者不良反应发生率比较 A 组:4 例低血糖反应，2 例视物模糊，1 例躯干皮肤瘙痒及丘疹。 B 组:2 例低血糖反应，1 例尿频、多尿等泌尿系症状，1 例恶心和上腹部不适。 A 组、B 组患者不良反应发生率分别为5.98%(7/117)、9.30%(4/43)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

有研究表明，T2DM 患者认知功能障碍发生率可高达37.9% ~60.0%，罹患认知功能障碍的风险高至普通人群的1.2 ~1.5 倍[9]。 体质量指数、血清葡萄糖、糖化血红蛋白、LDL-C 水平以及脑卒中事件均为认知障碍发生发展的重要危险因素[10-12]。 有研究发现，老年T2DM 患者连续应用SGLT2 抑制剂类药物3 个月后，1 年内能够有效地保护认知功能不再减退[13]。 T2DM 患者发生认知障碍的发病机制复杂，可能与过高的胰岛素水平、中枢神经系统胰岛素抵抗、高血糖造成的血脑屏障破坏以及神经血管单元功能障碍等相关[14-15]。 达格列净是目前比较常用的SGLT2 抑制剂，主要通过抑制葡萄糖在肾内的重吸收、促进葡萄糖排泄而发挥降低血糖作用[16-17]。 头颈部血管病变会导致脑血流自动调节功能下降，脑动脉灌注不足，脑组织慢性缺血缺氧，神经血管单元功能被破坏，神经元损伤，神经信息传递异常，神经元缠结和淀粉样斑块形成，从而出现包括学习记忆能力减退、执行力下降等认知功能障碍[18-22]。 黄大祥等[23]研究发现，给予T2DM 合并颈动脉粥样硬化患者达格列净治疗24 周后，颈动脉内膜中层厚度、血清超敏C 反应蛋白及白介素6 均明显降低，达格列净能够有效改善T2DM 患者的大血管动脉粥样硬化，并可能通过改善脑组织血流等机制，缓解继发于脑组织缺血缺氧的神经细胞损害和认知功能损伤。

本研究结果显示，与治疗前相比，两组患者治疗后的MoCA 评分、MMSE 评分均升高，HAMD-17 评分均降低，且B 组MoCA 评分、MMSE 评分均高于A 组，HAMD-17 评分低于A 组，差异均有统计学意义(P <0.05)。 这提示，应用达格列净调控血糖治疗，在T2DM 合并腔隙性脑梗塞患者的认知功能保护方面，优于其他调控血糖方案，并能改善抑郁等不良心理状态。 本研究结果显示，与治疗前相比，B 组患者治疗后12 周的执行力、记忆力、定向力和语言命名能力评分均显著增加，差异均有统计学意义(P <0.05)。 这提示，达格列净在改善执行力、记忆力、定向力和语言命名能力方面较常规治疗具有优势，但在改善注意力方面与常规治疗相当。 本研究结果还显示，A 组、B 组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。 本研究未发现血脂异常增高、卒中加重等不良反应，表明达格列净在T2DM 合并腔隙性脑梗塞患者中应用安全有效。

综上所述，达格列净可以有效控制体质量、稳定血压和调节血糖水平，改善T2DM 合并LI 患者认知功能障碍，缓解其抑郁状态。 由于本研究纳入样本量较小，不能全面体现达格列净在人群中应用效果及发生不良反应的真实情况，有待进行更精确的深入研究。