儿童多重耐药菌尿路感染的临床特点及病原菌分析

柯志聪，周广伦，李守林，杨志林，尹鉴淳

1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041；2.深圳市儿童医院泌尿外科，广东 深圳 518038

尿路感染(urinary tract infection，UTI)在儿童属于常见的感染性疾病，本病在合并有泌尿系畸形的儿童中发病率较高，这种尿路感染的治疗困难，且细菌清除率低、复发率高[1]。反复UTI最终可导致肾瘢痕形成、高血压和肾衰竭等[2]，对儿童健康危害大，给患者及其家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，对于儿童UTI尤其是复杂性或复发性尿路感染应引起临床重视，争取早期诊断，及时有效治疗，保护肾功能，改善预后。近年来，由于抗生素使用不规范等因素影响，临床上由多重耐药菌的引起的尿路感染逐渐增多且治疗难度大，应引起重视。通常情况下，大部分文献报道的数据主要是产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)大肠埃希菌[3-5]。此外，文献报道产ESBLs的病原体在儿童尿路感染中占0.5%～50%[3-5]。因此有必要进行监测研究，以确定特定区域引起儿童尿路感染的病原菌对抗生素的耐药性，便于优化治疗管理[6]。本研究分析我院近年来收治的各类多重耐药菌尿路感染患儿的病例资料，总结其临床特点和病原菌耐药性情况，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月至2020年12月期间深圳市儿童医院收治的152例各类多重耐药菌尿路感染患儿的临床和实验室检查资料，其中男性97例，女性55例；年龄1 d至17岁，平均25.7个月。152例中合并泌尿系畸形129例，单纯性膀胱炎21例，肾脓肿1例，尿道外伤1例。尿路感染诊断标准根据美国儿科学会临床实践指南[7]进行，即尿常规镜检白细胞计数≥5个/HP，尿培养细菌计数≥105cfu/mL。纳入标准：符合尿路感染的诊断标准，并且药敏结果对通常敏感的3类或3类以上药物同时呈现耐药的细菌。排除标准：不符合尿路感染的诊断标准或者药敏结果少于3类对通常敏感的药物呈现耐药的细菌。

1.2 检查方法 所有怀疑尿路感染者均在抗生素使用前送尿培养检查及完善病原菌分析。具体操作：清洁外阴后，取中段尿标本；留置导管者，经导管留取尿液。标本送检后应用全自动细菌鉴定仪(法国梅里埃公司)，菌株鉴定及药敏试验使用该公司提供的GNI和GNS板卡，根据CLSI/NCCLS标准判读结果。

1.3 资料收集 记录所有符合纳入和排除标准患儿的临床表现、泌尿系统畸形分类、菌株分布及其药敏结果。

2 结果

2.1 临床表现及感染情况 152例患儿中发热60例次，尿路刺激症35例次，腹痛、纳差12例次。术后因尿液浑浊检查尿培养发现尿路感染90例次。

2.2 泌尿系统畸形分类 152例患儿中有129例合并泌尿系统畸形，见表1。

表1 泌尿系统畸形分类

2.3 菌株结果 152例患儿中130例尿培养发现产ESBLs病原菌，其中大肠埃希菌最多(99例，占76.2%)，肺炎克雷伯菌其次(31例，占23.8%)。17例尿培养出耐碳青酶烯类病原菌，见表2。5例尿培养的病原菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

表2 17例耐碳青酶烯类病原菌分布

2.4 药敏结果 菌株对临床常用抗生素进行敏感试验，5例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均对青霉素类药物(如青霉素、阿莫西林克拉维酸钾)耐药，对呋喃妥因、万古霉素及利奈唑胺的敏感率均为100%。130例产ESBLs病原菌对抗生素的药敏结果见表3。17例耐碳氢酶烯类病原菌对抗生素的药敏结果见表4。

表3 130例产ESBLs病原菌对抗生素的药敏结果

表4 17例耐碳氢酶烯类病原菌对抗生素的药敏结果(%)

3 讨论

尿路感染是儿科的常见疾病，在引起儿童发热的原因中仅次于呼吸道感染。儿童尿路感染的复发率高达30%[8]。对抗感染治疗效果差或反复发作的UTI者，建议经进一步检查以明确是否合并先天性泌尿系统畸形。先天性泌尿系统畸形占人体先天畸形的30%～40%，是儿童较常见的畸形，可以出现多种并发症，通常以反复尿路感染为主[9]。长期、反复抗生素的使用容易造成耐药菌的产生。同时，临床上多重耐药菌的感染的病例逐渐增多并且治疗难度大，此类患者应引起临床重视，争取早期诊断，及时予以有效治疗，保护肾功能，改善预后。致病菌的分布及耐药性受地区、年龄等多种因素影响。了解本地区多重耐药病原菌的分布及耐药性以及如何合理选用抗生素是临床医师需要关注的问题[10]。

儿童尿路感染无明显典型症状，通常临床表现多种多样。其中婴幼儿以不明原因发热常见；其次为典型的尿路刺激征多见于大年龄儿童，少部分以消化道表现为首发症状；更多的是无症状尿路感染或无症状菌尿[11-12]。因此，对于不明原因发热的新生儿及婴幼儿，尤其发热是唯一症状时，需要高度警惕尿路感染可能，应尽早完善尿常规检查。儿童期UTI可有腹痛、肾区叩痛，亦可伴有排尿刺激症状。对于初次尿路感染患儿，建议行超声检查以便于发现是否合并泌尿系统畸形。明确合并泌尿系畸形者，需定期监测尿常规了解有无白细胞增高，及时发现UTI[13]。

本研究认为由多重耐药菌引起的尿路感染的儿童多数合并泌尿系畸形(82.9%)，常见的前三种泌尿系畸形分别是肾盂输尿管连接处梗阻、膀胱输尿管反流、输尿管末端梗阻。泌尿系畸形可能造成尿路不同程度的梗阻，细菌不易被冲洗清除，容易在淤积的尿液中大量繁殖。同时梗阻部位以上的尿液淤积造成尿路组织所受压力改变，破坏局部防御屏障作用，对组织器官造成损害，加重肾功能损害。合并泌尿系畸形的尿路感染难以持续控制，容易反复发作，反复耐药菌引起的尿路感染将导致肾瘢痕产生[14]。根据2020年欧洲泌尿外科协会诊疗指南，常见的泌尿系统畸形将是否存在反复泌尿系感染作为手术指征之一。因此，反复尿路感染合并有泌尿系畸形的患儿，在使用合适抗菌药物控制尿路感染的同时建议尽早接受手术治疗。

本研究结果发现，在152例患儿中90例患儿是术后尿液浑浊检查尿培养发现尿路感染，约占总数的59.2%，60例患儿是未接受手术者或手术前出现尿路感染，2例患儿是膀胱造影后尿路感染。说明儿童泌尿系畸形术后发生的尿路感染很常见，其原因可能是：(1)术前存在隐匿性泌尿系感染；(2)术中无菌操作不严格；(3)免疫力低下导致病原菌入侵；(4)术后留置的引流管及尿管容易引起病原菌入侵[15]。为了帮助降低泌尿系畸形术后出现尿路感染的概率，应考虑下列几点：(1)泌尿系统畸形手术属于污染手术，术前使用合适抗生素；(2)术中严格遵循无菌操作；(3)术后避免长时间留置引流管。2例患儿是泌尿系畸形患儿行膀胱造影后出现尿路感染，提示对于有泌尿系侵入性操作的患儿，建议操作前后使用合适的抗菌素预防尿路感染。

分析近年来由多重耐药菌引起的尿路感染的病例发现，产ESBLs大肠埃希菌是引起儿童尿系统路感染的主要细菌，其次是肺炎克雷伯菌。这两种细菌都是肠道正常菌群，当机体免疫力下降时肠道微生态失调可导致内源性感染。ESBLs的常用定义是，ESBLs为β-内酰胺酶，是由细菌质粒介导的，使细菌对青霉素、第一代、第二代和第三代头孢菌素和氨曲南产生耐药性，而β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸会抑制这种酶。为了减少产ESBLs的菌株的出现，应避免长时间使用头孢菌素或同类间频繁替代，以减少细菌对内酰胺抗菌药物的耐药性的产生和播散[16]。有文献报道显示，治疗产ESBLs菌株所致的感染，以亚胺培南和加酶抑制剂的复方制剂为首选，即使第3代或第4代头孢菌素在体外对产ESBLs菌株敏感，在体内的抗菌效果也不好[17]。从表3的结果分析得出，以治疗产ESBLs病原菌的尿路感染为例，亚胺培南及美罗培南敏感率均为100%，哌拉西林他唑巴坦钠敏感率为96.2%，头孢吡肟敏感率为58.4%，头孢他啶敏感率为54.6%。美罗培南及亚胺培南属于高级别广谱抗菌药物，其价格昂贵，通常用于危重病例和一般抗菌药物治疗无效的尿路感染。对儿童而言，治疗产ESBLs菌株所致的尿路系统感染，可优先考虑加酶抑制剂的复方制剂，其可帮助降低产ESBLs菌株在医院的流行。

鉴于儿童的特殊性，儿童可使用的口服药物不多，临床主要以头孢类抗菌素及青霉素类抗菌素为主。对于反复出现尿路感染合并有泌尿系畸形或者术后长期带引流管的儿童，需要口服类抗生素预防和治疗尿路感染。本研究发现呋喃妥因对产ESBLs大肠埃希菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有良好的敏感率。呋喃妥因主要经肾脏代谢，在尿路中的浓度较高，可推荐用于治疗非发热性尿路感染及门诊需长期预防用药的儿童[18]。但呋喃妥因对产ESBLs肺炎克雷伯菌的敏感率偏低，仅有19.4%。

耐碳青酶烯类病原菌主要以阴性杆菌为主。耐碳青酶烯类导致的尿路感染治疗困难，往往需要长期使用抗生素，容易出现菌群失调。根据研究数据分析，仅有左氧氟沙星、庆大霉素及复方新诺明对耐碳青酶烯类病原菌的敏感率高于50%。由于氟喹诺酮类药物肾毒性较大，并且其对儿童软骨发育有可能潜在影响，需慎重用药。复方新诺明属于磺胺类抗菌药，年龄小于2个月的儿童禁用。对于耐碳青酶烯类病原菌感染的儿童，国内文献报道有推荐使用磷霉素联合碳青霉烯类治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染[19]，治愈率可达76.92%。

综上所述，由多重耐药菌引起的尿路系统感染儿童，多数合并泌尿系畸形，致病菌以产ESBLs病原菌为主，其中产ESBLs大肠埃希菌占多数，临床上治疗此类细菌感染可优先考虑加酶抑制剂，如哌拉西林他唑巴坦钠，其治疗效果优于第3代或第4代头孢菌素。治疗非发热性尿路感染及门诊需长期预防用药的儿童，可考虑使用呋喃妥因。