小剂量氟伏沙明联合米氮平对老年脑卒中合并抑郁患者认知功能的影响

安升，舒忙巧

长安医院神经内科1、精神科2，陕西 西安 710016

随着现代生活水平的不断提高、生活方式及饮食习惯的改变，脑卒中的发病率逐年提高。抑郁是脑卒中常见并发症之一，表现为情绪持久低落，严重时甚至会出现自杀等极端行为，威胁患者身心健康和生命安全，给患者家庭及社会均带来极大负担，同时抑郁还会抑制患者神经功能恢复，使患者脑卒中症状恢复缓慢甚至恶化[1-2]。因此改善患者心理症状，缓解其绝望、悲伤、沮丧等不良情绪，对临床治疗脑卒中具有重要意义[3]。目前药物是脑卒中合并抑郁主要干预方式，米氮平是中枢突触前膜α2受体拮抗剂，是治疗脑卒中合并抑郁常见药物，可有效改善患者抑郁症状，但米氮平用药过程中易出现食欲、体质量增加等不良症状。为了减少米氮平带来的不良反应，临床尝试采用联合用药的方法对脑卒中合并抑郁患者进行治疗，以期尽快改善患者抑郁症状，减少米氮平用药时间[4-5]。本研究将探讨小剂量氟伏沙明联合米氮平治疗老年脑卒中合并抑郁患者认知功能的影响，以期为临床治疗该类患者的用药方式选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取长安医院神经内科2018年1月至2021年1月收治的96例老年脑卒中合并抑郁患者为研究对象。纳入标准：(1)所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]中脑卒中的诊断标准；(2)所有患者均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》3版(CCMD-3)[7]中抑郁症的诊断标准；(3)年龄≥60岁。排除标准：(1)伴有肝、肺、肾等脏器功能严重不足者；(2)药物过敏者；(3)免疫缺陷者；(4)恶性肿瘤者；(5)凝血功能障碍者。按随机数表法将患者分为联合组和对照组，每组48例。联合组患者中男性21例，女性27例；年龄60～79岁，平均(66.07±2.97)岁；身体质量指数(BMI)21～26 kg/m2，平均(23.87±1.88)kg/m2；文化程度：初中12例，中专或高中28例，大专及以上8例；基础疾病：糖尿病12例，高血压15例。对照组患者中男性22例，女性26例；年龄61～80岁，平均(65.97±3.01)岁；BMI 20～25 kg/m2，平均(23.54±1.20)kg/m2；文化程度：初中14例，中专或高中27例，大专及以上7例；基础疾病：糖尿病14例，高血压13例。两组患者的基本资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均行常规治疗，包括常规营养神经、改善微循环、抗血小板聚集等，对于合并糖尿病、高血压患者积极行降血压、降糖治疗。对照组患者采用米氮平(山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字H20080101)治疗，初始剂量为15 mg/d，1周内剂量逐渐加至30 mg/d，睡前口服。联合组患者在对照组治疗基础上加用小剂量马来酸氟伏沙明(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20058921)治疗，50 mg/次，1次/d，1周内剂量逐渐加至100～150 mg/d。两组均持续治疗4周。

1.3 观察指标与评价方法 (1)心理状态及神经功能：两组患者分别在入院及治疗4周后采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、蒙特利尔认知量表(MoCA)评估心理状态，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能。HAMD共有17项，其中有10项每项为0～4分，有7项每项0～2分，所有项目分数之和为HAMD总评分，HAMD总分＜8分为正常，8～20分为轻度抑郁，21～35分为中度抑郁，＞35分为重度抑郁；NIHSS包含11个项目，分别为意识水平、意识水平提问、意识水平指令，凝视，视野，面瘫，左上肢运动、右上肢运动、左下肢运动、右下肢运动，机体共济失调，感觉，语言，构音障碍，消退和不注意，分值范围0～41分，得分越高患者神经功能缺损越严重；MoCA包括命令、语言、注意力、记忆、视空间、抽象及定向7项，对教育年限＜12年的患者，以评分加1来纠正教育偏差，MoCA总分为30分，患者评分越高，表明患者认知功能越好。(2)实验室指标检测：两组患者分别在入院及治疗4周后取晨起空腹静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测S100B蛋白(S100B)、血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平。(3)不良反应：统计两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法检验正态性，呈正态分布资料，以均数±标准差(x-±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，同组内比较采取配对样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的HAMD、NIHSS评分比较 两组患者治疗前的HAMD、NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗后的HAMD、NIHSS评分明显低于治疗前，且联合组患者治疗后的HAMD、NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的HAMD、NIHSS评分比较(分，±s)

表1 两组患者治疗前后的HAMD、NIHSS评分比较(分，±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别例数NIHSS评分 HAMD评分治疗前治疗后治疗前治疗后联合组对照组t值P值48 48 13.21±3.68 13.54±3.78 0.433 0.666 5.21±1.29a 9.21±2.21a 10.830 0.001 24.56±4.16 24.68±4.28 0.139 0.890 8.67±2.97a 12.25±3.51a 5.394 0.001

2.2 两组患者治疗前后的MoCA评分比较 两组患者治疗前的命令、语言、注意力、记忆、视空间、抽象、定向评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗后的命令、语言、注意力、记忆、视空间、抽象、定向评分明显高于治疗前，且联合组患者治疗后的注意力、记忆、视空间、抽象评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的MoCA评分比较(分，±s)

表2 两组患者治疗前后的MoCA评分比较(分，±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

项目命令语言注意力记忆视空间抽象定向时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后联合组(n=48)2.57±0.31 2.70±0.24a 1.50±0.41 1.73±0.24a 2.42±0.21 2.67±0.16a 2.42±0.69 4.47±0.51a 1.28±0.42 2.67±0.56a 4.56±0.42 5.36±0.39a 4.56±0.34 4.79±0.31a对照组(n=48)2.58±0.24 2.68±0.18a 1.51±0.39 1.67±0.23a 2.43±0.19 2.56±0.21a 2.43±0.68 3.56±0.52a 1.29±0.49 2.05±0.57a 4.58±0.45 4.99±0.42a 4.57±0.31 4.76±0.30a t值0.177 0.462 0.122 1.251 0.245 2.887 0.072 11.235 0.107 5.376 0.225 4.473 0.151 0.482 P值0.860 0.645 0.903 0.214 0.807 0.005 0.943 0.001 0.915 0.001 0.822 0.001 0.881 0.631

2.3 两组患者治疗前后的血清S100B、BDNF水平比较 两组患者治疗前的血清S100B、BDNF水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗后的血清S100B水平明显低于治疗前，而血清BDNF水平明显高于治疗前，且联合组患者治疗后的血清S100B水平明显低于对照组，血清BDNF水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清S100B、BDNF水平比较(μg/L，±s)

表3 两组患者治疗前后的血清S100B、BDNF水平比较(μg/L，±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别联合组对照组t值P值例数48 48治疗前0.12±0.03 0.13±0.03 1.633 0.106治疗后0.05±0.01a 0.07±0.02a 6.197 0.001治疗前6.85±1.23 6.89±1.26 0.157 0.876治疗后12.98±1.29a 10.21±2.01a 8.035 0.001 S100B BDNF

2.4 两组患者的不良反应比较 联合组患者的不良反应发生率为16.67%，略高于对照组的12.50%，但差异无统计学意义(χ2=0.335，P=0.563＞0.05)，见表4。

表4 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

脑卒中会对患者情绪有关的神经通路造成损伤，使5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质水平下降，致使抑郁发生[8]。抑郁患者主要表现为认知障碍、意志活动减退等，还常伴有绝望、沮丧等负性情绪，患者治疗配合度及主动性、用药依从性均会明显下降，严重影响治疗效果，不利于神经功能恢复，最后形成恶性循环[9-10]。因此，改善患者抑郁症状对临床治疗脑卒中具有重要意义。

本研究中，联合组治疗后HAMD、NIHSS评分显著低于治疗前及对照组治疗后。提示小剂量氟伏沙明联合米氮平治疗老年脑卒中合并抑郁患者具有较好疗效，可显著改善患者抑郁症状，对患者神经功能的修复也具有积极意义。具体原因分析如下：氟伏沙明是常见5-HT再摄取抑制剂，对其他神经递质及受体不敏感，但可提高前膜间隙5-HT水平，从而发挥抗抑郁的目的[11]。同时，高浓度5-HT还可促进血管再生、轴突芽生等修复机制发生，对神经元起到调节作用，提高大脑皮层敏感性，调节相关突触变化的阈值，进而影响大脑皮层的修复性和可塑性，以此对患者神经功能进行修复[12]。

本研究中，两组治疗后命令、语言、记忆、视空间、抽象、定向评分均显著高于治疗前，联合组治疗后注意力、记忆、视空间、抽象评分明显高于对照组。另外联合组治疗后的血清S100B水平明显低于对照组治疗后，而血清BDNF水平明显高于对照组治疗后。提示小剂量氟伏沙明联合米氮平治疗老年脑卒中合并抑郁患者可有效改善其认知功能。BDNF是机体重要神经营养因子，由人体脑组织合成，分布于脑内各部位，以海马、脑皮质分布最为丰富，BDNF与神经系统生长及神经元存活具有较大相关性，具有增加突触可塑性、加速神经细胞轴突生等作用，是影响大脑可塑性的重要指标，其水平的上升可促进神经功能恢复[13]。S100B是酸性钙结合蛋白，也是神经胶质细胞标记蛋白之一，在神经胶质细胞中分布广泛。当患者神经胶质细胞受损时，可溶性S100B释放至细胞外，穿过受损血脑屏障进入血液，因此S100B水平的升高是中枢神经系统神经胶质细胞受损的表现。提示S100B、BDNF水平与患者认知功能的损伤密切相关。5-HT水平与大脑神经系统调节息息相关，5-HT再摄取抑制剂可通过影响大脑皮层和海马区神经调节来促进神经元细胞增殖和营养因子表达，形成突触、轴突芽生，改善缺血导致的脑细胞凋亡，利于神经功能的修复，同时还能改善大脑感知容量，提高大脑对外界信息的加工和对行为的调节，以此提高大脑执行功能，改善患者认知功能[14-15]。因此采用小剂量氟伏沙明对老年脑卒中合并抑郁患者治疗后，患者神经功能逐渐修复，S100B上升下降，BDNF水平上升，患者认知功能也随之改善[16-17]。既往研究中孙芸[18]也发现5-HT再摄取抑制剂可显著改善患者认知功能，证实了此结论。另外本研究还对用药安全性进行分析，发现两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示小剂量氟伏沙明治疗脑卒中合并抑郁患者安全性较高。

综上，小剂量氟伏沙明联合米氮平治疗老年脑卒中合并抑郁患者疗效较好，可显著改善患者抑郁症状，改善患者神经功能，且未见严重不良反应。