老年中危胃间质瘤病人临床病理特征及预后

任喜梅 杨金萍 倪牧含 刘金燕 郑畅 王亚楠 王雷 徐桂芳

胃肠道间质瘤是最常见的间叶源性胃肠道肿瘤，超过50%发生于胃，发病高峰年龄为58～74岁，免疫组化常显示CD117 和DOG1阳性[1]。根据改良版2008 NIH(National Institutes of Health)共识：胃间质瘤大小≤5 cm，核分裂像计数为6～10/50高倍镜视野(HPF)，或胃间质瘤大小为6～10 cm，核分裂像计数≤5/50HPF者为中度侵袭危险性[2]。根据NCCN(National Comprehensive Cancer Network)建议，所有≥2 cm的胃间质瘤都应手术切除，其主要方法是开腹和腹腔镜手术[3]。已有多项研究表明，内镜手术是治疗胃间质瘤安全有效的方法[4-5]。老年人通常比年轻人有更多的合并症(如高血压、糖尿病、冠心病、肾功能不全、COPD等)，更容易出现术后并发症[7]。伊马替尼是治疗胃间质瘤的一线药物，对于中危胃间质瘤，手术切除后是否使用伊马替尼治疗并没有明确共识，且伊马替尼不良反应较明显，发生率较高，老年人可能更难以耐受[8]。综上，本研究希望通过分析老年中危胃间质瘤病人的临床病理特征、治疗方法、长期预后，以期为老年中危胃间质瘤病人的临床决策提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集南京大学医学院附属鼓楼医院2009年12月至2020年7月接受治疗的老年中危胃间质瘤病人的电子病历，其手术切除标本经2名病理学家诊断为局限性原发性胃间质瘤。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)肿瘤在胃内生长；(3)术前影像学检查无肿瘤转移证据；(4)根据改良2008 NIH共识确定为中度危险度。排除标准：(1)年龄<60岁；(2)合并恶性肿瘤(直肠癌、肺癌、喉癌、肾癌、胆管癌)者；(3)失访者。最终纳入62例病人。

1.2 治疗方法 62例病人均在气管插管全麻下进行手术。其中49例行外科手术，13例行内镜手术，手术均按照标准步骤进行，遵循“完整大体切除，无肿瘤破裂”的原则。外科手术方式包括传统的开腹手术及腹腔镜手术。内镜手术方式包括内镜黏膜下剥离术(ESD)、内镜全层切除术、内镜黏膜下肿瘤挖除术。ESD具体手术步骤参照既往报道方法进行[9]。

根据病人自身意愿以及主管医生的意见共同决策是否应用伊马替尼。最终有26例病人术后接受药物治疗(伊马替尼用药剂量为400 mg/d)。

1.3 观察指标及随访 收集临床病理数据，包括性别、年龄、肿瘤位置、最大直径和病理资料。记录手术时间、首次排气、首次进流质时间、术后住院时间、总住院天数、住院费用和围手术期并发症。采用电话随访，随访截止日期为2021年8月28日。随访内容包括随访时间(定义为手术时间至随访截止日期或者病人死亡时间)、复发和转移或死亡情况。R0切除定义为显微镜下切缘阴性，R1切除定义为显微镜下切缘阳性[3]。

1.4 统计学方法 所有数据管理和统计分析均采用SPSS 23.0软件进行。计量资料采用均数±标准差(±s)表示。计数资料采用频数和百分比表示,组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法进行分析。采用Kaplan-Meier绘制长期生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年中危胃间质瘤病人临床病理特征 入组对象年龄60～78岁，平均(67.7±5.3)岁，临床表现主要为体检发现24例(38.7%)、腹部不适30例(48.4%)。病变部位以胃上及胃中1/3多见，平均直径为(5.4±2.3)cm。其余特征见表1。

2.2 内镜和外科手术治疗病人的病理特征 内镜下切除的13例病人肿瘤主要分布于胃上1/3，肿瘤直径为(2.3±0.7)cm。外科手术切除肿瘤多位于胃中1/3，肿瘤直径为(6.2±1.9)cm。内镜切除平均手术时间为(76.9±48.0)min，未发生与手术相关的并发症，2例R1切除，2例肿瘤破裂；术后住院天数为(6.5±2.1)d；术后仅有3人使用伊马替尼辅助治疗。外科手术病人平均手术时间为(151.6±66.5)min，术中大出血(≥200 mL)11例，术后出血、肺炎、肠梗阻、伤口感染各1例，胃潴留4例，上述并发症均采用保守方法成功治疗。住院时间为(14.0±3.8)d；术后有23人使用伊马替尼辅助治疗。

表1 老年中危胃间质瘤病人临床病理特征(n=62)

2.3 长期疗效 中位随访时间为53个月(13～129个月)。13例行内镜手术治疗的病人无论术后有无服用伊马替尼辅助治疗均未出现复发、转移和死亡病例，其中1例病人出院后1个月内在当地医院行胃大部切除术，术后未予伊马替尼治疗，随访结束时该病人仍存活。49例外科手术的病人中，2例死于非相关原因(乳腺癌、心脏病)，无复发转移及肿瘤相关性死亡病例。Kaplan-Meier分析结果显示，62例病人5年总体生存率为96.3%，疾病特异性生存率为100%。

2.4 服用伊马替尼与未服药病人疗效 26例病人伊马替尼平均使用时间为(29.3±17.0)个月。服药组5年总生存率为83.3%，未服药组总生存率为100% (P=0.002)。2组疾病特异性生存率均为100%。

3 讨论

根据NCCN指南的建议：所有发现或怀疑≥2 cm的胃间质瘤都应切除，<2 cm者建议切除或监测[3]。外科手术是胃间质瘤的主要治疗方法。随着内镜技术的发展及观念的进步，肿瘤不需要常规行淋巴结清扫和保留更宽的无瘤切缘，内镜手术已经成为胃间质瘤治疗的重要方法[10]。研究显示，内镜手术与外科手术相比具有术后并发症少、术后住院时间短、住院费用低、胃肠道功能恢复快等优点[4-5,9]。考虑老年人合并基础疾病多，用药复杂等问题，行外科手术风险较高，可能会增加其死亡率、术后并发症发生率及影响术后生活质量等[6,11-12]。本研究中，62例老年中危胃间质瘤病人无论采取外科手术或内镜手术，均取得了良好的长期预后，未发生与肿瘤及手术相关的死亡事件，但外科手术病人术后并发症发生率相对较高。13例行内镜手术的病人，围手术期的疗效及经济效益等方面取得了与其他研究类似的良好结果[5,9]。49例病人采用外科手术治疗，肿瘤体积较大，肿瘤细胞核分裂像计数更低，术后合并更多的与手术相关的并发症。既往研究认为，直径较小的老年中危胃间质瘤病人可能更适合行内镜手术治疗，对于更大的中危胃间质瘤也可以尝试使用内镜手术。但是，我们的研究病例数量有限，需要更大的前瞻性数据来进一步验证内镜下切除老年病人中危胃间质瘤的可行性及安全性。

伊马替尼是NCCN指南推荐的胃间质瘤切除后辅助治疗的一线药物[2]。中国胃间质瘤诊断和治疗的共识建议中危胃间质瘤病人术后至少使用1年伊马替尼治疗[14]。但NCCN及ESMO并无明确共识[2-3,15]。既往有研究表明，中危胃间质瘤术后使用1年伊马替尼治疗能提高无复发生存率 (RFS)[16]。但是Wu等[17]报道，对于中危胃间质瘤的病人，伊马替尼治疗不能改善RFS。本研究随访中位时间为53个月(13～129个月)，在随访期间，所有使用伊马替尼的病人均无局部复发或远处转移和疾病相关死亡，10例病人出现了严重的不良反应，包括水肿、皮疹或瘙痒、贫血、白细胞减少、胃肠道反应等，有3例甚至停药。对于老年病人来说，可能更加难以耐受这种药物带来的不良反应，基于既往研究及我们的结果，建议老年中危胃间质瘤如果内镜或手术完全切除，且无肿瘤破裂的，不建议追加额外的伊马替尼治疗。即使追加辅助治疗，也应当根据指南在术后1年左右。本研究中2例肿瘤破裂病例，肿瘤大小分别为3.1 cm和3.5 cm，前者在出院后1个月内在当地医院接受了胃大部切除术。2例术后均未使用伊马替尼辅助治疗，在随访期间无复发、转移或死亡。笔者建议，如果中危胃间质瘤在内镜下由于取出困难在胃腔内发生主动瘤体破裂，应在监测计划中密切随访，并根据医生的评估决定是否使用伊马替尼辅助治疗。

研究的局限性：第一，这是一项非随机设计的单中心回顾性研究；第二，纳入的样本量较小，可能存在选择偏差。本研究结果再次证实了中危胃间质瘤病人术后复发率及转移率低，无论术后是否使用伊马替尼治疗，预后都较好。内镜下治疗老年病人的中危胃间质瘤可能是一种安全、有效的方式，但此结论仍需要更多的临床数据和更大规模的前瞻性研究来验证。