脂蛋白(a)与老年冠心病病人PCI术后心肌损伤关系的研究

孙俊翔 陈燕春 殷云杰 庄乾 魏鹏飞 徐亮 杨松

目前，我国已进入老龄化社会，人口老龄化使得各种心脑血管疾病发病率增加。据推算，我国目前约有1139万冠心病病人，其中老年冠心病病人的数量和占比不断增加[1]。老年冠心病病人多合并高血压、糖尿病、肝肾功能不全等多种疾病，而且冠状动脉常常有多支复杂病变、弥漫性长病变或者钙化性病变等特点，在介入治疗过程中更容易出现相关并发症，尤其是发生围手术期心肌损伤(perioperative myocardial injury, PMI)[2]。根据近期发布的第四版心肌梗死通用定义，PMI定义为术前肌钙蛋白T(cTnT)正常的病人，术后超过正常值上限99个百分位数；或术前值超上限但趋于稳定或下降趋势的病人，术后值较术前值增加>20%[3]。研究发现，PMI与病人的手术疗效以及远期心血管不良事件的发生密切相关[4-5]，因此，越来越多的心血管介入医师开始重视避免PMI的发生。由于老年病人血管病变重、心功能较差，一旦发生PMI，将显著影响预后。课题组成员前期研究发现，脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]是稳定型心绞痛病人行冠脉介入治疗后发生PMI的危险因素[6-7]，可作为PMI发生的潜在预测因子；而Lp(a)在个体的表达相对稳定，不受年龄、药物、环境等因素影响，因此我们推测Lp(a)与老年冠心病病人PMI发生相关。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2020年1月至 2021年3月在宜兴市人民医院心血管内科住院诊断为稳定型心绞痛，并且接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的老年冠心病病人200例。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)单次接受PCI并完成血运重建。排除标准：(1)急性冠脉综合征，包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛；(2)冠状动脉造影显示冠脉病变严重，或术中发生冠脉夹层、边支丢失等并发症；(3)术前cTnT超过正常值上限(>40 ng/L)或术后cTnT超过参考值上限5倍(>200 ng/L)；(4)急性感染性疾病；(5)其他器质性疾病，如严重肝肾疾病、心脏瓣膜病、恶性肿瘤、心肌病、严重心力衰竭(NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级)等；(6)急性脑卒中。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 由于术前已有心肌损伤的病人心肌细胞处于易损期，介入治疗术后更容易发生心肌损伤，从而影响Lp(a)与PMI的关系的分析，故本研究仅纳入术前cTnT正常的病人，术后8、16、24 h共检测cTnT 3次，其中至少1次超过正常上限99个百分位数为观察组，共106例，术后3次cTnT均未升高为对照组，共94例。

1.2.1 临床基线资料：收集所有病人一般临床资料，包括年龄、性别、高血压史、糖尿病史、既往PCI手术史、他汀类药物服药史、吸烟史、HDL-C、LDL-C、血清肌酐(Cr)、UA、HbA1c、Lp(a)等。

1.2.2 冠状动脉造影及PCI术：所有研究对象的冠状动脉造影及PCI术均由同一名经验丰富的心内科介入医师操作。在PCI操作时尽量减少操作频次，以减少由手术因素引发的PMI。对靶病变是否需要介入治疗遵循冠状动脉介入治疗指南[8]。根据冠状动脉病变心脏外科与介入治疗狭窄冠状动脉研究(SYNTAX)评分评价靶病变严重程度，分为低评分(0～22分)、中评分(23～32分)、高评分(≥33分)3组。

1.2.3 血样采集及标本检测：所有病人术前清晨空腹抽取肘静脉血，由我院检验科完成生化检测及进行质控。cTnT检测：于术前及术后8、16、24 h抽取肘静脉血3 mL，使用Cobash 232心脏标志物检测仪(瑞士Roche公司)及配套试剂，严格按操作规程检测。

1.3 统计学方法 所有数据经SPSS 16.0软件进行分析。计数资料采用频数和百分比(n，%)表示，组间比较采用卡方检验。正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；多组间比较采用方差分析。采用二分类Logistic回归分析方法评价Lp(a)与cTnT升高的关系。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料特点 本研究共纳入200例老年病人，年龄60～82岁，平均(69.36±5.91)岁。2组间性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、既往PCI手术史、他汀类药物服药史、HDL-C、LDL-C、血清Cr、UA、HbA1c等差异均无统计学意义(P>0.05)；2组年龄、Lp(a) 差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组病人基线资料比较(±s)

表1 2组病人基线资料比较(±s)

项目对照组(n=94)观察组(n=106)年龄(岁)67.63±5.4170.91±5.93**男性(n,%)75(79.8)72(67.9)高血压史(n,%)58(61.7)75(70.8)糖尿病史(n,%)30(31.9)38(35.8)吸烟史(n,%)37(39.4)36(34.6)既往PCI手术史(n,%)24(25.5)29(27.9)他汀类药物服药史(n,%)30(31.9)33(31.7)HDL-C(mmol/L)1.09±0.521.09±0.20LDL-C(mmol/L)2.40±0.792.36±0.65Cr(μmol/L)72.9±20.576.9±23.1UA(μmol/L)352.5±92.3355.8±112.3HbA1c(%)6.66±1.626.61±1.33Lp(a)(mg/L)207.58±17.43358.94±34.40*注:与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01

2.2 冠脉病变情况及PCI治疗情况比较 2组病人冠脉多支病变、冠脉分叉病变、冠脉长病变、SYNTAX评分差异无统计学意义(P>0.05)，植入支架数、植入支架总长度差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组冠脉病变及PCI治疗情况比较(±s)

项目对照组(n=94)观察组(n=106)冠脉多支病变(n,%)74(78.7)82(78.8)冠脉分叉病变(n,%)5(5.3)9(8.5)冠脉长病变(n,%)66(70.2)86(83.5)SYNTAX评分(分)25.24±6.2325.37±6.31植入支架数(个)1.62±0.861.91±0.95*植入支架总长度(mm)44.23±27.7354.97±30.31*注:与对照组比较,*P<0.05

2.3 Lp(a)与冠脉病变程度关系 根据SYNTAX评分将入组病人分为低评分组73例、中评分组81例、高评分组46例，Lp(a)值分别为(168.29±28.97) mg/L、(294.72±28.25) mg/L、(465.29±48.62) mg/L，单因素方差分析提示3组间Lp(a)值两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 老年冠心病病人PMI的危险因素分析 将年龄、Lp(a)、冠脉多支病变、冠脉分叉病变、冠脉长病变、植入支架数、植入支架总长度等因素纳入二分类Logistic回归分析，结果显示年龄、Lp(a)、植入支架总长度是老年冠心病病人PCI术后心肌损伤的独立影响因素。见表3。

表3 老年冠心病病人PMI危险因素的Logistic回归分析

3 讨论

PCI术由于创伤小、恢复快等优点逐渐成为冠心病血运重建治疗的主要方法之一。近年来，冠脉介入治疗在我国迅速发展。据统计，2017年大陆地区冠心病介入治疗总例数达75万余例，仅次于美国，居全球第二位[9]。PMI因其与病人的临床症状改善及远期预后密切相关而受到重视，是PCI手术中常见的并发症之一，各中心统计其发生率为5%～30%不等，平均15%左右[10]。老年冠心病病人冠脉病变更严重，需要更复杂的冠脉内操作，这也意味着更多的内皮损伤、斑块破裂和碎屑脱落，从而造成心肌损伤。此外，老年病人的心肌细胞对缺血、缺氧更敏感，即使短暂的球囊扩张阻断血流也可能造成心肌细胞损伤。因此，通过术前检查来筛查出PMI高危病人从而加强临床干预，减少术后PMI的发生成为研究重点。

二分类多因素Logistic回归分析发现年龄、Lp(a)、植入支架总长度是PMI的独立影响因素，而冠脉分叉病变、长病变、多支病变、植入支架数等因素与PMI无关。Lp(a)由低密度脂蛋白样微粒和载脂蛋白(a)[Apo(a)]组成，由于具有特异性Apo(a)，使得Lp(a)与LDL-C在理化性质上有本质差别，Lp(a)的主要功能几乎都与Apo(a)相关[11]。将Lp(a)视为冠心病的危险因素已达成国际共识：对Lp(a)最大的流行病学研究(36个前瞻性研究，126 634个研究对象)已证明，Lp(a)水平与心血管疾病和缺血性脑卒中存在连续的、独立的、中等程度的相关，而且与冠脉病变严重程度如多支病变、长病变以及PCI术后支架内再狭窄呈正相关[12]。但对于其致病机制尚未完全阐明，目前研究主要集中在其促动脉粥样硬化作用和促血栓形成作用上。研究发现，Lp(a)被巨噬细胞摄取沉积在血管壁，造成血管内皮的损伤从而导致动脉粥样硬化；同时，Lp(a)与纤溶酶原高度同源，竞争性抑制纤溶酶原激活剂对纤溶酶原的活化，并增加纤溶酶原激活抑制剂，延迟血管壁损伤的修复，促进血栓形成；与氧化磷脂结合后的氧化型Lp(a)促动脉粥样硬化作用及促血栓形成作用更明显，进一步通过氧化修饰级联反应引起血管壁的炎症和钙化反应，进入动脉壁后被巨噬细胞摄取并形成泡沫细胞，由巨噬细胞浸润引起的炎症反应和大量泡沫细胞形成扩大的斑块脂质核，使得胆固醇酯的聚集易化，促进了斑块的不稳定性[13-15]。由此可见，高水平的Lp(a)可能增加冠脉斑块不稳定性，不稳定的斑块更易破裂形成小血栓,造成冠脉微循环的栓塞，从而导致心肌损伤。因此，Lp(a)可能是老年冠心病病人PMI发生的潜在预测因子。

植入支架总长度更长意味着更多的斑块碎裂以及更多的内皮细胞损伤，进而引发PMI。植入支架数在2组病人中差异有统计学意义，而Logistic回归分析结果显示其不能预测老年冠心病病人PMI的发生，可能原因是术者在处理冠脉病变时倾向选择单个长支架替代多个短支架拼接从而减少手术风险及费用。

本研究尚存在一些不足，其纳入样本量相对较小、为单中心数据，结论仍需要大样本、多中心研究加以佐证。后续将进一步探究Lp(a)与PMI发生的深层次联系，研究是否可以将Lp(a)作为干预靶点从而减少PMI的发生。