中性粒细胞与淋巴细胞比值、超敏C 反应蛋白和抑郁症自杀风险的相关性

陈柯，张迎黎通信作者*)

(1.济宁医学院，山东 济宁 2 720672；2.深圳市康宁医院，广东 深圳 518000)

0 引言

抑郁症是常见的精神疾病，严重时会导致自伤自杀行为，给家庭和社会造成了严重的负担。目前抑郁症的病因尚不明确，且其与自杀行为方面的研究相对较少，缺乏客观的生物指标来进行针对性的预防及诊疗。近年来，炎症在抑郁症自杀中发挥的作用受到关注，有研究发现免疫反应与抑郁症自杀风险相关，炎症细胞因子的异常水平被认为是抑郁症患者自杀未遂潜在预测因素[1]。临床研究表明，与抑郁症患者自杀行为发生有关的脑区内炎症细胞因子水平显著高于普通人[2]。因此，探索炎症因子与抑郁症自杀风险的关系有助于及早识别高危患者，早期进行危机干预。hs-CRP 是对低度炎症的灵敏和动态标志物，是区分低水平炎症状态的血清学灵敏指标。NLR 被认为是低度炎症的新指标，也是神经免疫疾病临床结果的预测指标[3]，可从白细胞计数中得出，检测价格低廉且快捷，且其作为两种不同免疫途径的产物计数之比，反映两种免疫途径，受未知因素的影响较小，与其他白细胞参数或其他广泛使用的标记物相比，NLR 对炎症的信息可能更丰富[4]。目前关于NLR、hs-CRP 与自杀行为相关的实证研究数据较少[5]。本研究通过分析NLR、hs-CRP 在不同自杀风险程度的抑郁症患者中的差异，探索NLR、hs-CRP 在抑郁症自杀行为中的作用，以对这部分进一步研究提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选 取2019 年12 月1 日 至2021 年8 月31日在深圳市康宁医院的住院患者，由两名主治医师以上级别的医师按照 ICD-10(International Classification of Disease-10)中抑郁症的诊断标准筛选入组。入组标准：(1)年龄18-55 岁，不限制性别；(2)符合国际疾病与相关健康问题ICD-10 抑郁症诊断标准；(3)取得知情同意者；(4)有足够的视听水平和理解能力；(5)右利手。排除标准：(1)有脑梗死、脑外伤等其他器质性脑部疾病，有免疫系统、肿瘤等严重的躯体疾病，有精神发育迟滞、唐氏综合征及痴呆等；(2)曾有躁狂或轻躁狂发作；(3)在怀孕或哺乳期间的妇女；(4)近1 月内曾接受抗精神病药、抗抑郁剂、心境稳定剂、免疫抑制剂、非甾体抗炎药、抗生素或MECT 治疗者；(5)烟草、酒精及其他精神活性物质滥用者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情况收集

对患者评定一般资料收集表，包括姓名、年龄、性别、婚姻、学历、职业、首次发病年龄、总病程时间、首发/复发抑郁、抑郁发作次数、本次病程持续时间、自杀未遂次数等。

1.2.2 临床量表评定

(1)汉密尔顿抑郁量表17 项(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)：广泛应用于临床，可以较好地反映抑郁严重程度。由经过专业培训的评定者通过交谈、观察等方式评定。HAMD 总分<7 分正常；7-17 分为可能有抑郁；17-24 分为肯定有抑郁；>24 分为严重抑郁。

表1 不同自杀风险组抑郁症患者血清hsCRP、NLR 水平比较(±s)

表1 不同自杀风险组抑郁症患者血清hsCRP、NLR 水平比较(±s)

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(2)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)：是临床常用的评定焦虑状态的量表之一，可以较好地反映焦虑严重程度。HAMA 总分小于7分没有焦虑；总分超过14分肯定有焦虑；超过21分，肯定有明显焦虑；超过29 分可能为严重焦虑。

(3)《简明国际神经精神访谈(the MINI-International Neuropsychiatric Interview)》：是由Sheehan 和Lecrubier编制的一种简单、有效且可靠的定式访谈性工具[6]，在临床上被广泛应用。主要包括6 个条目，得分相加后即为量表总分。根据总分将患者分为低、中、高自杀风险组：总分0-5 分为低自杀风险组，6-9 分为中自杀风险组，≥10 分为高自杀风险组。

1.2.3 实验室检测测定

(1)hs-CRP 测定

在患者入院后的次日晨起约7:00 抽取空腹肘静脉血5mL，自然状态下放置2 小时后，3000r/min，离心10min，分离出上清，使用自动生化分析仪及其配套的试剂检测，采用免疫比浊法测定血清hs-CRP 水平，并记录下来。

(2)NLR 测定

在患者入院后次日晨起约7:00 抽取受试者空腹肘静脉5mL，置入EDTA-K2 真空抗凝管，混匀放置5 分钟再次混匀，置入XS-1000i 全自动血细胞分析仪中进行全血细胞计数。根据中性粒细胞数目与淋巴细胞数目计算计算NLR。

1.3 统计学处理

采用 SPSS 26.0 软件进行统计学分析和处理。计量资料使用均数± 标准差(±s) 表示，计数资料使用百分比(n%)表示。将抑郁症患者按照MINI 自杀量表评分分为低、中、高自杀风险组，通过单因素方差分析(F 检验)比较不同自杀风险组血清学指标及临床特征，三组之间再两两比较行LSD-t检验。计数资料的组间比较采用χ2检验；计量资料与计数资料的组间比较采用独立样本t检验；不同观察变量之间关系探讨采用pearson 相关分析；行ROC 曲线以确定hs-CRP、NLR 预测抑郁高自杀风险的截点值，计算其灵敏度及特异度。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同自杀风险组患者hs-CRP、NLR 比较

低、中、高自杀风险组在hsCRP(P<0.05)、NLR(P<0.05)水平上的差异均有统计学意义。患者自杀风险越高，hsCRP、NLR 水平越高。见表1。

2.2 有无自杀未遂史抑郁症患者hsCRP、NLR 水平比较

将患者根据既往自杀未遂次数分为两组：有自杀未遂史组(自杀未遂次数为≥1)和无自杀未遂史组(自杀未遂次数<1)两组之间在hs-CRP、NLR(P<0.05)、NLR(P<0.05)上差异均有统计学意义。有自杀未遂史的患者hsCRP、NLR 水平均高于无自杀未遂史的患者。见表2。

表2 有无自杀未遂史抑郁症患者血清hsCRP、NLR 水平比较(±s)

表2 有无自杀未遂史抑郁症患者血清hsCRP、NLR 水平比较(±s)

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2.3 抑郁症患者血清hs-CRP、NLR 相关性分析

将hs-CRP 和NLR 与MINI 自杀总分、HAMD总分、HAMA 总分进行相关性分析，hs-CRP 水平和自杀量表总分呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)；与既往自杀未遂次数、HAMA 总分、HAMD 总分差异无统计学意义(P>0.05)。NLR 与自杀量表总分、HAMD 总分呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)；与自杀未遂次数、HAMD 总分差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 血清hsCRP、NLR 水平与抑郁症患者临床特征相关性分析

2.4 NLR、hs-CRP 预测高自杀风险组的ROC 曲线

根据MINI 自杀量表评分，将抑郁症患者分为轻中度自杀风险组(0-9 分) 和高度自杀风险组(10-33 分)，hs-CRP 对高自杀风险组预测曲线分析，曲线下面积为 0.597，hs-CRP 对高自杀风险组的预测截点为0.445，敏感度为 0.654，特异度为0.555。NLR 对高自杀风险组预测曲线分析，曲线下面积为0.623，NLR 对高自杀风险组的预测截点为1.585，敏感度为0.635，特异度为0.655。见图1。

图1 hs-CRP、NLR 对高自杀风险预测的ROC 曲线

3 讨论

抑郁症是一种常见而复杂的疾病，与显著的残疾、社会负担和生活质量下降有关，严重时会导致自杀行为[7]。传统有关于抑郁症发病机制的相关研究表明，抑郁症与中枢神经系统、免疫反应和血管反应有关[8]。自杀目前被认为是一种促炎状态，有研究表明，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和多发性硬化等与自杀死亡风险增加及和自杀意念发生率更高有关[9,10]，这表明炎症细胞因子可能在抑郁症的自杀行为中占据重要的地位，可能是抑郁症自杀行为有效的生物标志物，但其检测的高成本以及检测的准确性限制了其在抑郁症临床医疗中的作用发挥。而白细胞计数是一种廉价且常用的炎症标志物，是慢性炎症的一种预测指标，NLR 可以从白细胞计数中获得，成本低廉、使用常规、可频繁测试并快速得到结果，适合作为炎症反应的标志物用来研究。

在本研究中，高自杀风险的抑郁患者的NLR水平高于中、低自杀风险患者；有自杀未遂史的抑郁患者NLR 高于既往无自杀未遂史的抑郁患者；此外，血清NLR 水平与自杀量表总分回归分析中，我们的研究显示NLR 是自杀企图的显著预测因子，并且可以看到较高的HAMD 评分与较高的NLR 值相关。既往研究发现，NLR 的增加与炎症细胞因子的升高和氧化应激有关，NLR 与心脏病[11]、糖尿病[12]、高血压和一些恶性肿瘤[13]有关。也有其他相关研究表明NLR 是精神疾病的良好预测因子，精神分裂症[14]和阿尔茨海默病[15]患者的NLR 与对照组相比较高。压力和抑郁会增加白细胞和中性粒细胞的水平，且会降低淋巴细胞的值[16]。有研究对抑郁症患者NLR 进行了检测，发现相比对照组，抑郁症组的NLR 明显升高[17]。但现阶段较少有研究评估重度抑郁症患者NLR 和自杀之间的联系。根据我们的研究结果，NLR 可能是抑郁状态的标志物，其不仅能反映出抑郁的程度还能反映出自杀风险的高低。本研究发现，NLR对高自杀风险抑郁症患者的预测最佳临界点为1.585，当NLR 大于1.585 时，对于高自杀风险的抑郁症预测的灵敏度为0.635，特异度为0.655。NLR与自杀风险程度有关，自杀风险性越高，NLR 越高，这与 Ekinci[18]及Ángela Velasco[19]的研究相一致，而Ángela Velasco 等人的研究认为NLR 预测自杀未遂的最佳临界点为1.59，本研究结果与之高度接近，这表明NLR 可能是抑郁症自杀行为的一个有价值的生物标志物。鉴于此结果，我们建议未来进行更多的前瞻性研究，以确定高NLR 是抑郁症患者自杀企图的原因还是结果。

在本研究中，hs-CRP 的升高也与自杀风险的升高呈正相关，这与Kuldeep Kumar 等人的结果一致[20]，Kuldeep Kumar 等人对有自杀倾向的抑郁症患者和健康对照者的hs-CRP 和NLR 水平进行了比较，结果发现，与健康对照组相比，抑郁自杀受试者的hs-CRP 和 NLR 水平显著升高。本研究中两种炎症标志物的结果均与其一致，但与NLR 相比，hs-CRP 和自杀之间的联系要弱于自杀和NLR 之间的联系。与没有自杀企图史的抑郁患者相比，有自杀企图史的抑郁患者的hs-CRP 水平高于没有自杀企图史的抑郁患者40%。有学者Courtet 发现高自杀意念患者与低自杀意念患者CRP 水平有显著差异，CRP 与自杀未遂风险的增加有关，CRP 可能是有自杀企图史的特征标记[21]。既往研究发现低度炎症的患者中，hs-CRP >3mg/L 存在自杀未遂的重大风险[22]。本研究发现，hs-CRP 预测抑郁症高自杀风险的最佳临界点为0.445，当hs-CRP 大于0.445mg/L 时，对于抑郁症自杀高风险的预测的灵敏度为0.654，特异度为0.555；这表明hs-CRP可能与自杀风险程度有关，自杀风险越高，hs-CRP越高。我们的结果表明，NLR 和hs-CRP 可能与抑郁症患者自杀行为存在重要关系。但本研究仍存有许多不足之处 ：第一、未考虑几个可能在抑郁症和炎症过程相互作用机制中发挥作用的混淆因素，包括每个患者的确切BMI 值、吸烟状况等；第二、本研究仅测量基线期hs-CRP、NLR 水平，未能继续追踪患者在抑郁症状缓解之后体内hs-CRP、NLR 水平的变化。第三、本研究缺乏健康对照组和/或其他精神障碍组作为比较，样本量较小且样本来源单一，仅收取一医院样本，不能对不同民族、地域患者进行差别分析。因此，需要进一步的大范围、前瞻性的研究来探索血清hs-CRP、NLR 与抑郁症自杀风险相关性。