阿尔茨海默病自主神经功能障碍的研究进展

熊锋,梅刚

神经退行性疾病中帕金森病、路易体痴呆等的自主神经系统(ANS)功能障碍发生率较高,且在合并慢性支气管肺炎急性发作、中风、心肌梗死和心力衰竭基础上叠加的ANS功能障碍常常可导致严重的后果。与此形成鲜明对比的是,阿尔茨海默病(AD)患者的ANS功能障碍的相关研究较少,对于ANS障碍在AD进展及转归中的影响尚未得到客观的描述及重视。因此,本文梳理了国内外相关文献,从AD自主神经功能障碍的临床特征、病理机制、共病、精神行为症状及治疗四个方面做了综述。

1 AD自主神经功能障碍临床表现

有研究表明ANS 功能障碍可能发生在 AD早期甚至认知功能障碍出现之前,并随着疾病的进展而加重。临床表现涉及到ANS的各个方面[1]。

1.1 体位性低血压(OH) OH是心血管系统自主神经功能障碍中最常见的症状,其中50%的患者出现头晕、视物模糊、乏力甚至晕厥。Isik等[2]发现,AD患者发生OH的几率为43.2%,患病率随着年龄的增加而增加,并导致认知功能下降的风险增加。AD患者的额叶和顶叶脑血流量明显降低,干扰了垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能,后者活动过度,可能导致慢性应激适应失败,这将损害交感神经对AD姿势改变的反应,从而导致OH。

1.2 吞咽障碍 吞咽障碍在AD患者中较为常见,有证据表明,通常涉及吞咽功能的皮质区域是中央前回的外侧部分,额叶额下回的后部、前外侧额叶区和岛叶皮质的前部,这些参与正常吞咽的皮质区域在AD 中是明显萎缩的[3]。因此,AD 的皮质病理过程涉及吞咽皮质区域被认为是导致本病吞咽困难的主要原因。

1.3 便秘 AD患者中有4.3%～17.2% 出现便秘。Blane等[4]研究提示AD 的病理状态通过改变粘蛋白分泌、核受体下游信号传导通路和内质网应激反应等方面的变化,诱导了内质网应激反应而导致便秘。此外,肠道纵行肌的收缩受乙酰胆碱的调节,AD 的胆碱能功能缺失,可能是原因之一。

1.4 排尿障碍 AD额叶病变使桥脑膀胱控制中心丧失功能,症状多表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁(UI)。Ransmayr等[5]的研究表明,12%的AD患者有UI的症状,40%的AD患者逼尿肌过于活跃。UI 的患病率随着AD疾病进展而增加,可能与AD患者严重的认知和身体功能障碍有关,因为他们难以识别何时何地排空及转移到厕所[5]。

1.5 性功能障碍 AD最常见的性功能障碍(SD)是性冷漠,有研究报道,53%的男性AD患者有勃起功能障碍(ED),原因是AD疾病的恶化破坏了介导兴奋和或勃起的必要途径[6]。然而,一小部分表现出不适当的性行为如性欲亢进,是痴呆症最具挑战性和压力的症状之一。痴呆患者中性欲亢进的流行在不同的研究中报道的范围在 2% 和 30% 之间。已经发现男性比女性更有可能表现出性欲亢进,男性主要表现为行为,女性则表现为言语。

1.6 异常排汗 有研究表明27%的AD患者存在出汗障碍[7]。在 AD 中,包括下丘脑核在内的许多皮质和皮质下结构存在神经元丢失,支配汗腺的胆碱能交感神经元功能丧失,这导致汗腺对突触后作用的胆碱拟态反应的“继发性”低敏感性,这使他们更容易受到热应激的影响[7]。

1.7 睡眠障碍 AD睡眠障碍主要表现为睡眠结构改变、夜间睡眠碎片化、夜间睡眠持续时间减少、昼间小睡甚至睡眠周期倒置。睡眠障碍影响大约 25%～60% 的AD患者。研究发现,AD中快速动眼睡眠异常可能与脑干和前脑中胆碱能结构的退化有关[8]。

2 AD自主神经功能障碍的病理改变

研究认为ANS 功能障碍的发生主要与中枢自主神经网络受损的神经解剖损伤(结构和功能)和/或神经化学改变有关。中枢自主神经区域对自主神经功能施加控制,并调节认知、行为和内分泌反应[9]。 自主神经相关的皮质下结构(杏仁核、下丘脑、外侧核、丘脑、纹状体,脑干等)似乎完全参与了神经退行性疾病的发病过程[9]。杏仁核在AD中显示出明显体积萎缩,神经元损失高达 50%。脑干中的自主神经核也表现出神经退行性变化,包括有几个网状结构核、中脑水管周围灰质、桥脑臂旁核复合体和延髓中间网状区。

在AD中,除了中枢自主神经网络的结构和功能改变以外,神经化学改变,主要是胆碱能系统受到影响,岛叶乙酰胆碱酯酶活性增加,皮质乙酰胆碱转移酶活性下降,随后胆碱能突触传递缺陷,也可引起自主神经功能失调。在早期 AD 患者中,有人推测胆碱能缺乏不是由于基底前脑胆碱能细胞死亡,而是由于皮质投射区内突触接触的丧失。当胆碱能活性不足时,影响了交感神经和副交感神经功能[10]。

虽然研究较少,但仍有证据证实周围神经系统也参与AD自主神经功能失调。在这些患者中,心率变异分析(与血液中乙酰胆碱酯酶活性水平相关)降低已被证实,表明除中枢自主神经网络之外,外周自主神经系统也受到损害[11]。有研究[12]发现在 AD 患者中,松果体内神经细胞的多巴胺 β-羟化酶免疫染色发现异常肿胀的免疫反应纤维,类似于这些患者海马体中出现的神经异常。由于松果体包含起源于颈上神经节的去甲肾上腺素能神经轴突丛,这一发现可能证明在 AD 中外周去甲肾上腺素能神经系统也受到损害[12]。

3 AD共病导致的自主神经功能障碍

AD多起病于老年期,故合并很多躯体疾病,且常联合使用多种药物,这些药物可能会干扰自主神经功能。 在一项大型研究中,纳入了不同类型的痴呆患者以及在过去3个月中出现的提示晕厥的短暂意识丧失的患者,高血压是最常见的合并症(74.5%),每个患者平均使用3种抗高血压药物。用于治疗高血压的药物可以诱发或恶化OH。其中,α和β受体阻滞剂、中枢交感神经阻滞剂、硝酸盐类、利尿剂以及血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂和利尿剂或硝酸盐类的组合易导致发生与OH相关的晕厥,因此临床上在开具此类处方时须注意监测。值得注意的是,这些患者没有报告典型的OH症状(如头晕),而是有认知波动、过度嗜睡、缓慢下降而没有失去意识和疲劳,这可能被误解为痴呆症状,导致抗痴呆治疗方案的不必要改变和延误OH的正确管理。

老年人的另一个主要合并症是糖尿病,患病率为 9%～25.7%。糖尿病被认为是与神经病变相关自主神经紊乱的常见原因。在非胰岛素依赖型糖尿病患者中,副交感神经功能障碍患病率从基线时的4.9%上升到10年随访时的65%,而交感神经功能障碍从5年时的6.8% 上升到10年随访时的 24.4%。此外,还有研究描述了糖尿病治疗药物(降糖药和胰岛素)引起的自主神经功能紊乱。

乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)是 AD 认知症状治疗最常用的药物。有研究表明,多奈哌齐增加突触前对交感神经系统的抑制反过来又增强了副交感神经从而诱导了OH[13]。多奈哌齐引起的心率变异分析的显著降低也表明了多奈哌齐对心血管自主控制的负面影响。

多项研究表明,ChEIs不仅对中枢神经系统有影响,在外周也有活性。Gill 等[14]报道了这一点,他们发现大约有 7% 的风险会导致UI,并且可能会明显恶化。

精神行为症状(BPSD)在AD患者中的发生率可高达90%。尽管非药物干预如认知刺激训练、音乐治疗等被推荐为一线治疗。但约50%的患者出现幻觉、妄想及行为障碍(如激动和攻击)等。而抗精神病药是减少这类BPSD和行为障碍的临床首选药物。有研究表明使用抗精神病药物会增加吞咽的潜伏期并增加吸入性肺炎的风险。与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和其他药物相比,只有使用氯氮平和三环类抗抑郁药才能降低心率变异分析。Hattori等[15]得出结论,喹硫平、奥氮平、利培酮和阿立哌唑可诱导自主神经功能障碍,尤其是喹硫平。

4 AD自主神经功能障碍与精神行为症状

有研究在发生自主神经障碍的AD患者中进行反映前额叶和颞叶皮质功能障碍的神经精神测试,结果存在BPSD如妄想、冷漠和异常运动行为[16]。

神经影像学研究表明脑白质高信号可能通过破坏调节情绪的大脑区域之间的神经连接而导致抑郁,并且OH可能是白质高信号的一个危险因素[17]。在老年人中,32.5% OH 患者表现出有临床意义的抑郁症状。其他研究发现UI与情绪和行为问题之间存在联系,泌尿系统疾病会使情绪和行为障碍的发生率增加3～4 倍[18]。许多精神心理障碍可能与ED并存,有时很难确定ED是否是该障碍的原因,反之亦然。

鉴于AD中BPSD的复杂性和多因素性质,没有一种普遍的干预措施能显著降低这些疾病的发病率。然而,通过对AD患者自主神经障碍的识别处理,及早提出一些干预措施可以改善自主神经障碍引起的精神行为问题,对于AD患者预后尤其生活质量有着重要意义。

5 AD自主神经功能障碍治疗

很少有临床试验研究 ANS 功能障碍的治疗,特别是在痴呆中。目前有一些证据来源于老年人健康的管理,也有一些证据来源于对帕金森病和路易体痴呆的ANS功能障碍的治疗策略。

5.1 OH的治疗 包括给药物干预和药物治疗。除了ANS功能障碍之外,OH的其他原因,如脱水和药物不良反应,应该给予相应对症处理。研究显示抗高血压药物与OH之间存在关联,停用抗高血压药物的患者OH的患病率降低。如果非药物措施效果不明显时,那么可能需要药物干预。盐酸米多君是英国唯一获得许可的OH治疗药物。作为大多数神经退行性痴呆患者认知改善的一线用药,ACEI已被建议用于治疗OH。

5.2 吞咽困难的管理 通常包括饮食调整以及姿势改变。与稀的或花蜜增稠的液体相比,喂食蜂蜜增稠液体的AD患者的误吸率降低。痴呆症患者很难实施姿势改变,因此姿势改变可能不是一种有效的治疗策略。吞咽困难管理的另一个方面涉及康复,但目前关于痴呆患者口腔康复管理的证据有限。此外,重复经颅磁刺激(rTMS) 已被研究用于促进改善吞咽功能[19]。

5.3 便秘 非药物干预可能有助于便秘的初期治疗，这些措施包括增加饮食中的纤维量,增加液体摄入量和增加体力活动。对可能加重便秘的药物,如抗胆碱能药物和阿片类药物应注意观察。如果需要药物治疗,应使用侵入性最小的选择,并定期检查对药物治疗的持续需求。药理学干预包括使用泻药。

5.4 尿路症状 ANS功能障碍的尿路症状可能与逼尿肌活动过度或活动不足有关，非药物干预包括增加液体摄入量。膀胱训练可能有帮助。由于抗毒蕈碱药物可能会对痴呆患者认知功能产生不良反应,因此应避免使用。

5.5 性功能障碍 阴茎勃起功能障碍、射精问题和难以达到高潮在ANS功能障碍中很常见，应该考虑压力、抑郁、焦虑和药物治疗等因素。利尿剂、β受体阻滞剂和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂都会导致勃起功能障碍；治疗的选择包括 PDE5抑制剂、阴茎海绵体内注射疗法、尿道内前列腺素栓和外科阴茎假体置入。当选择PDE5抑制剂时,应尽量使用短效药物如西地那非,可减少发生低血压的风险。

5.6 出汗过多 在帕金森病患者中很常见，目前还没有治疗试验,但是最近一个德尔福专家小组达成了共识,认为患者可以使用宽松的衣服、棉被来防止盗汗或使用止汗剂,以及去除酒精、辛辣的食物和炎热的房间等诱因。

6 结语

ANS功能障碍贯穿AD的整个病程,并与AD发病率和死亡率密切相关；因此有必要进一步的研究来证实两者的相互关系及影响,有利于进一步降低AD并发其他躯体疾病的风险,有效提高生存率,改善AD患者生活质量,减轻家庭及社会的负担。